haberler

Onkoloji araştırmalarında, ilerlemesiz sağkalım (PFS) ve hastalıksız sağkalım (DFS) gibi bileşik sonuç ölçütleri, genel sağkalım (OS) gibi geleneksel sonlanım noktalarının yerini giderek daha fazla almakta ve ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ile Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından ilaç onayı için temel bir deneme temeli haline gelmiştir. Bu ölçütler, birden fazla olayı (örneğin tümör büyümesi, yeni hastalık, ölüm vb.) tek bir olaya kadar geçen süre sonlanım noktasında birleştirerek klinik araştırma verimliliğini artırmakta ve maliyetleri düşürmektedir, ancak aynı zamanda sorunlara da yol açmaktadır.

Antitümör klinik denemelerinin son noktalarındaki değişiklikler

1970'lerde FDA, kanser ilaçlarını onaylarken objektif yanıt oranını (ORR) kullanıyordu. 1980'lere kadar Onkoloji İlaçları Danışma Komitesi (ODAC) ve FDA, sağkalım, yaşam kalitesi, fiziksel fonksiyon ve tümörle ilişkili semptomlardaki iyileşmelerin ORR korelasyonlarıyla tutarlı olmadığını kabul etmedi. Onkoloji klinik çalışmalarında, OS doğrudan klinik faydayı ölçmek için daha iyi bir klinik sonlanım noktasıdır. Bununla birlikte, ORR kanser ilaçlarının hızlandırılmış onayı düşünüldüğünde yaygın bir alternatif klinik sonlanım noktası olmaya devam etmektedir. Refrakter tümörlü hastalarda yürütülen tek kollu çalışmalarda, ORR ayrıca birincil klinik sonlanım noktası olarak özel olarak kabul edilmektedir.

1990 ile 1999 yılları arasında FDA onaylı kanser ilacı denemelerinin %30'unda birincil klinik sonlanım noktası olarak OS kullanılmıştır. Hedefli tedaviler geliştikçe kanser karşıtı ilaçları değerlendirmek için kullanılan birincil klinik sonlanım noktaları da değişmiştir. 2006 ile 2011 yılları arasında bu sayı %14,5'e düşmüştür. Birincil sonlanım noktası olarak OS olan klinik denemelerin sayısı azaldıkça PFS ve DFS gibi bileşik sonlanım noktalarının kullanımı daha sık hale gelmiştir. Fon ve zaman kısıtlamaları bu değişimi yönlendirmektedir, çünkü OS, PFS ve DFS'den daha uzun çalışmalar ve daha fazla hasta gerektirmektedir. 2010 ile 2020 yılları arasında onkolojideki randomize kontrollü denemelerin (RCTS) %42'sinde birincil sonlanım noktası PFS'dir. FDA tarafından 2008 ile 2012 yılları arasında onaylanan anti-tümör ilaçlarının %67'si alternatif sonlanım noktalarına dayanmakta olup, bunların %31'i PFS veya DFS'ye dayanmaktadır. FDA artık DFS ve PFS'nin klinik faydalarını kabul ediyor ve bunların düzenleyici onay arayan çalışmalarda birincil sonlanım noktası olarak kullanılmasına izin veriyor. FDA ayrıca, PFS ve diğer alternatif sonlanım noktalarının ciddi veya yaşamı tehdit eden hastalıklar için ilaçların onayını hızlandırmak için kullanılabileceğini duyurdu.

Sonlanım noktaları yalnızca yeni tedaviler geliştirildikçe değil, aynı zamanda görüntüleme ve laboratuvar test yöntemleri de geliştikçe evrimleşecektir. Bu durum, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) kriterlerinin Katı Tümörlerde Etkinlik Değerlendirmesi (RECIST) için RECIST kriterleriyle değiştirilmesiyle kanıtlanmıştır. Klinisyenler tümörler hakkında daha fazla bilgi edindikçe, bir zamanlar stabil kabul edilen hastalarda gelecekte mikrometastazlar bulunabilir. Gelecekte, bazı sonlanım noktaları artık uygulanmayabilir ve ilaç onayını güvenli bir şekilde hızlandırmak için yeni sonlanım noktaları ortaya çıkabilir. Örneğin, immünoterapinin yükselişi, irRECIST ve iRECIST gibi yeni değerlendirme kılavuzlarının geliştirilmesine yol açmıştır.

Bileşik uç nokta genel bakışı

Bileşik sonlanım noktaları, özellikle onkoloji ve kardiyoloji alanlarında klinik çalışmalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Bileşik sonlanım noktaları, olay sayısını artırarak, gerekli örneklem büyüklüğünü, takip süresini ve finansmanı azaltarak istatistiksel gücü artırır.
Kardiyolojide en yaygın kullanılan bileşik sonlanım noktası majör advers kardiyovasküler olaylardır (MACE). Onkolojide PFS ve DFS genellikle genel sağkalımın (OS) vekilleri olarak kullanılır. PFS, randomizasyondan hastalığın ilerlemesine veya ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanır. Katı tümör ilerlemesi genellikle yeni lezyonların varlığı ve hedef lezyonların büyümesi de dahil olmak üzere RECIST 1.1 kılavuzlarına göre tanımlanır. Olaysız sağkalım (EFS), DFS ve nükssüz sağkalım (RFS) da yaygın bileşik sonlanım noktalarıdır. EFS, neoadjuvan tedavi çalışmalarında, DFS ise adjuvan tedavi klinik çalışmalarında kullanılır.

Bileşik son noktalarda farklı terapilerde farklı etkiler

Yalnızca bileşik sonuçların raporlanması, tedavi etkisinin her bir bileşen olay için geçerli olduğu varsayımına da yol açabilir; ancak bu her zaman doğru değildir. Bileşik sonlanım noktalarının kullanımındaki temel varsayımlardan biri, tedavinin bileşenleri benzer şekilde değiştireceğidir. Ancak, antitümör tedavisinin primer tümör büyümesi, metastaz ve mortalite gibi değişkenler üzerindeki etkileri bazen ters yönde olabilir. Örneğin, oldukça toksik bir ilaç tümör yayılımını azaltabilir ancak mortaliteyi artırabilir. Bu durum, nükseden/dirençli multipl miyelom hastalarında yapılan BELLINI çalışmasında da görülmüştür. Bu çalışmada, PFS iyileşmiş ancak tedaviyle ilişkili enfeksiyon oranlarının yüksek olması nedeniyle OS daha düşük olmuştur.

Ek olarak, kemoterapinin primer tümörü küçültmek için kullanılmasının bazı vakalarda uzak yayılmayı hızlandırdığını, çünkü kemoterapinin metastazı tetikleme olasılığı daha yüksek olan kök hücreleri seçtiğini gösteren klinik öncesi veriler vardır. PFS, EFS ve DFS'nin bazı tanımlarında olduğu gibi, bileşik sonlanım noktasında çok sayıda olay olduğunda yönlülük hipotezinin geçerli olması olası değildir. Örneğin, allojenik hematopoietik kök hücre nakli tedavi denemeleri genellikle ölüm, kanser nüksü ve GVHD serbest RFS (GRFS) olarak bilinen greft-versus-host hastalığını (GVHD) içeren bileşik bir sonlanım noktası kullanır. GVHD insidansını azaltan tedaviler kanser nüksü oranını artırabilir ve bunun tersi de geçerlidir. Bu durumda, tedavinin risk-fayda oranını doğru bir şekilde ölçmek için GVHD ve nüks oranları ayrı ayrı analiz edilmelidir.

Karmaşık sonuçlar için farklı olay oranlarının rutin olarak raporlanması, tedavinin her bir bileşen üzerindeki etkilerinin aynı yönde olmasını sağlar; Herhangi bir “nitel heterojenlik” (yani, yönsellikteki farklılıklar) bileşik son noktaların etkisiz kullanımına yol açar.

EMA, "tanımlayıcı özet tabloları ve uygun durumlarda, tedavinin her olay üzerindeki etkisini araştırmak için rekabetçi risk analizi kullanılarak bireysel olay türlerinin bireysel analizini" önermektedir. Ancak, birçok çalışmanın istatistiksel gücünün yetersiz olması nedeniyle, bileşik sonuçlardaki bileşen olaylarda anlamlı farklılıklar tespit edilememiştir.

Bileşik uç nokta olaylarının raporlanmasında şeffaflık eksikliği

Kardiyoloji çalışmalarında, her bir bileşen olayın (inme, miyokard enfarktüsü, hastaneye yatış ve ölüm gibi) insidansını MACE bileşik sonlanım noktasıyla birlikte sunmak yaygın bir uygulamadır. Ancak, onkoloji klinik çalışmalarındaki PFS ve diğer bileşik sonlanım noktaları için bu kriter geçerli değildir. Beş önde gelen onkoloji dergisinde yayınlanan ve PFS'yi sonlanım noktası olarak kullanan 10 yeni çalışmanın analizi, yalnızca üçünün (%6) ölüm ve hastalık ilerlemesi olaylarını bildirdiğini; yalnızca bir çalışmada lokal ilerleme ve uzak metastaz arasında ayrım yapıldığını ortaya koymuştur. Ayrıca, bir çalışmada lokal ve uzak ilerleme arasında ayrım yapılmış, ancak hastalık ilerlemeden önceki ölüm sayısı verilmemiştir.

Kardiyoloji ve onkolojide bileşik sonlanım noktaları için raporlama standartlarındaki farklılıkların nedenleri belirsizdir. Bir olasılık, PFS ve DFS gibi bileşik sonlanım noktalarının etkinlik göstergeleri olmasıdır. MACE, güvenlik sonuçlarından kaynaklanmış ve ilk olarak perkütan koroner girişimin komplikasyonlarının incelenmesinde kullanılmıştır. Düzenleyici kurumların güvenlik sonuçlarını raporlama konusunda yüksek standartları vardır, bu nedenle klinik çalışmalarda advers olayların ayrıntılı bir şekilde belgelenmesine ihtiyaç vardır. MACE, etkinlik sonlanım noktası olarak yaygın olarak kullanıldığında, her olayın miktarlarının sağlanması yaygın bir uygulama haline gelmiş olabilir. Farklı raporlama standartlarının bir diğer nedeni de PFS'nin benzer olayların bir koleksiyonu olarak kabul edilirken, MACE'nin farklı olayların bir koleksiyonu olarak kabul edilmesidir (örneğin, inme ve miyokard enfarktüsü). Bununla birlikte, primer tümör büyümesi ve uzak metastazlar, özellikle klinik etki açısından önemli ölçüde farklılık göstermektedir. Tüm bu açıklamalar spekülatiftir, ancak hiçbiri eksik bir raporu haklı çıkarmaz. Özellikle bileşik sonlanım noktası birincil sonlanım noktası olduğunda veya düzenleyici amaçlarla kullanıldığında ve bileşik sonlanım noktası ikincil sonlanım noktası olarak mevcut olduğunda, bileşik sonlanım noktalarını kullanan onkoloji denemeleri için şeffaf bileşen olayı raporlaması norm haline gelmelidir.