haberler

Hastane kaynaklı pnömoni, en yaygın ve ciddi hastane enfeksiyonudur ve ventilatör ilişkili pnömoni (VAP) bunların %40'ını oluşturmaktadır. Refrakter patojenlerin neden olduğu VAP, hala zorlu bir klinik sorundur. Kılavuzlar, VAP'yi önlemek için yıllardır çeşitli müdahaleler (hedefli sedasyon, baş yükseltme gibi) önermektedir, ancak VAP, trakeal entübasyonlu hastaların %40'ına kadarında görülmekte ve bu da hastanede kalış sürelerinin uzamasına, antibiyotik kullanımının artmasına ve ölüme neden olmaktadır. İnsanlar sürekli olarak daha etkili koruyucu önlemler aramaktadır.

Ventilatör ilişkili pnömoni (VAP), trakeal entübasyondan 48 saat sonra gelişen yeni bir pnömoni başlangıcıdır ve yoğun bakım ünitesindeki (YBÜ) en yaygın ve ölümcül hastane enfeksiyonudur. 2016 Amerikan Enfeksiyon Hastalıkları Derneği Kılavuzları, VAP'yi hastane kaynaklı pnömoni (HAP) tanımından ayırmıştır (HAP, yalnızca trakeal tüp olmadan hastaneye yatıştan sonra ortaya çıkan ve mekanik ventilasyonla ilişkili olmayan pnömoniyi ifade eder; VAP, trakeal entübasyon ve mekanik ventilasyon sonrası pnömonidir) ve Avrupa Birliği ve Çin, VAP'nin hâlâ özel bir HAP türü olduğuna inanmaktadır [1-3].

Mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda VAP insidansı %9 ile %27 arasında değişmektedir, ölüm oranı %13 olarak tahmin edilmektedir ve sistemik antibiyotik kullanımının artmasına, mekanik ventilasyonun uzamasına, yoğun bakımda kalış süresinin uzamasına ve maliyetlerin artmasına yol açabilir [4-6]. İmmün yetmezliği olmayan hastalarda HAP/VAP genellikle bakteriyel enfeksiyondan kaynaklanır ve yaygın patojenlerin dağılımı ve direnç özellikleri bölgeye, hastane sınıfına, hasta popülasyonuna ve antibiyotik maruziyetine göre değişir ve zamanla değişir. Avrupa ve Amerika'da VAP ile ilişkili patojenler arasında Pseudomonas aeruginosa baskınken, Çin'deki üçüncü basamak hastanelerde daha fazla Acinetobacter baumannii izole edilmiştir. VAP ile ilişkili tüm ölümlerin üçte biri ila yarısı doğrudan enfeksiyondan kaynaklanır ve Pseudomonas aeruginosa ve acinetobacter'in neden olduğu vakaların ölüm oranı daha yüksektir [7,8].

VAP'ın güçlü heterojenliği nedeniyle klinik belirtilerinin, görüntüleme ve laboratuvar testlerinin tanısal özgüllüğü düşüktür ve ayırıcı tanı aralığı geniştir, bu da VAP'ı zamanında teşhis etmeyi zorlaştırır. Aynı zamanda, bakteriyel direnç VAP tedavisi için ciddi bir zorluk oluşturmaktadır. Mekanik ventilasyon kullanımının ilk 5 gününde VAP geliştirme riskinin günde %3, 5 ila 10 gün arasında günde %2 ve geri kalan zamanlarda günde %1 olduğu tahmin edilmektedir. En yüksek insidans genellikle ventilasyonun 7. gününden sonra meydana gelir, bu nedenle enfeksiyonun erken önlenebileceği bir pencere vardır [9,10]. Birçok çalışma VAP'ın önlenmesini incelemiştir, ancak onlarca yıllık araştırmalara ve VAP'ı önleme girişimlerine (entübasyondan kaçınma, tekrar entübasyonu önleme, sedasyonu azaltma, yatak başını 30° ila 45° yükseltme ve ağız bakımı gibi) rağmen, insidansın azaldığı görünmemektedir ve ilişkili tıbbi yük çok yüksek olmaya devam etmektedir.

İnhale antibiyotikler, 1940'lardan beri kronik hava yolu enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmaktadır. İlaçların hedef enfeksiyon bölgesine (yani hava yoluna) iletimini en üst düzeye çıkarabildiği ve sistemik yan etkileri azaltabildiği için çeşitli hastalıklarda iyi uygulama değeri göstermiştir. İnhale antibiyotikler artık ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından kistik fibrozda kullanım için onaylanmıştır. İnhale antibiyotikler, genel olumsuz olayları artırmadan bronşektazideki bakteriyel yükü ve alevlenme sıklığını önemli ölçüde azaltabilir ve güncel kılavuzlar, bunları pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu ve sık alevlenmeleri olan hastalar için birinci basamak tedavi olarak kabul etmiştir; Akciğer nakli sonrası perioperatif dönemde inhale antibiyotikler adjuvan veya profilaktik ilaç olarak da kullanılabilir [11,12]. Ancak 2016 ABD VAP kılavuzlarında, büyük randomize kontrollü çalışmaların olmaması nedeniyle uzmanlar adjuvan inhale antibiyotiklerin etkinliğine güven duymamıştır. 2020 yılında yayınlanan Faz 3 çalışması (INHALE) da olumlu sonuçlar elde edememiştir (VAP hastalarında oluşan Gram negatif bakteriyel enfeksiyon için amikasin destekli intravenöz antibiyotiklerin inhale edilmesi, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, faz 3 etkililik çalışması, toplam 807 hasta, 10 gün boyunca sistemik ilaç + amikasin destekli inhalasyon).

Bu bağlamda, Fransa'daki Tours Bölgesel Üniversite Hastanesi Merkezi'nden (CHRU) araştırmacıların liderliğindeki bir ekip farklı bir araştırma stratejisi benimsedi ve araştırmacı tarafından başlatılan, çok merkezli, çift kör, randomize kontrollü bir etkililik çalışması (AMIKINHAL) yürüttü. VAP önlemede inhale amikasin veya plasebo, Fransa'daki 19 hastada karşılaştırıldı [13].

72 ila 96 saat arasında invaziv mekanik ventilasyon uygulanan toplam 847 yetişkin hasta, 3 gün boyunca amikasin inhalasyonu (N= 417,20 mg/kg ideal vücut ağırlığı, QD) veya plasebo inhalasyonu (N= 430, %0,9 sodyum klorür eşdeğeri) olmak üzere 1:1 oranında rastgele atandı. Birincil sonlanım noktası, randomize atamanın başlangıcından 28. güne kadar geçen ilk VAP atağıydı.

Denemenin sonuçları, 28. günde amikasin grubundaki 62 hastada (%15) VAP geliştiğini ve plasebo grubundaki 95 hastada (%22) VAP geliştiğini gösterdi (VAP için sınırlı ortalama sağkalım farkı 1,5 gündü; %95 GA, 0,6~2,5; P=0,004).

Güvenlik açısından, amikasin grubunda yedi hasta (%1,7) ve plasebo grubunda dört hasta (%0,9) çalışmayla ilişkili ciddi advers olaylar yaşadı. Randomizasyon sırasında akut böbrek hasarı olmayanlar arasında, amikasin grubunda 11 hasta (%4) ve plasebo grubunda 24 hasta (%8) 28. günde akut böbrek hasarı yaşadı (HR, 0,47; %95 GA, 0,23~0,96).

Klinik çalışmanın üç önemli noktası vardı. İlk olarak, çalışma tasarımı açısından AMIKINHAL çalışması, IASIS çalışmasından (143 hastayı içeren randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel faz 2 çalışma) yararlanmaktadır. Amikasin-fosfomisin inhalasyon tedavisinin (VAP'nin neden olduğu gram negatif bakteriyel enfeksiyonun sistemik tedavisi) ve INHALE çalışmasının güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için negatif sonuçlar elde edildi (VAP'nin önlenmesine odaklanan alınan dersler ve elde edilen nispeten iyi sonuçlar). Mekanik ventilasyon ve VAP hastalarında yüksek mortalite ve uzun hastanede kalış özellikleri nedeniyle, amikasin inhalasyonu bu hastalarda ölüm ve hastanede kalış sürelerini azaltmada önemli ölçüde farklı sonuçlar elde edebilirse, klinik uygulama için daha değerli olacaktır. Ancak, her hastada ve her merkezde geç tedavi ve bakımın heterojenliği göz önüne alındığında, çalışmayı etkileyebilecek bir dizi karıştırıcı faktör vardır, bu nedenle inhale antibiyotiklere atfedilebilecek olumlu bir sonuç elde etmek de zor olabilir. Dolayısıyla başarılı bir klinik çalışma, yalnızca mükemmel bir çalışma tasarımı değil, aynı zamanda uygun birincil sonlanım noktalarının seçimini de gerektirir.

İkinci olarak, aminoglikozid antibiyotikler çeşitli VAP kılavuzlarında tek ilaç olarak önerilmese de, aminoglikozid antibiyotikler VAP hastalarında sık görülen patojenleri (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter vb. dahil) kapsayabilir ve akciğer epitel hücrelerindeki sınırlı emilimleri, enfeksiyon bölgesinde yüksek konsantrasyonları ve düşük sistemik toksisiteleri nedeniyle tercih edilirler. Aminoglikozid antibiyotikler inhalasyon antibiyotikleri arasında yaygın olarak tercih edilmektedir. Bu makale, daha önce yayınlanan ve inhalasyon aminoglikozid antibiyotiklerinin VAP'yi önlemedeki etkisini birlikte gösteren, küçük örneklerde intratrakeal gentamisin uygulamasının etki büyüklüğünün kapsamlı tahminiyle tutarlıdır. Ayrıca, inhalasyon antibiyotikleriyle ilgili çalışmalarda seçilen plasebo kontrollerinin çoğunun normal salin olduğu unutulmamalıdır. Ancak, normal salinin atomize inhalasyonunun balgamı seyreltmede ve balgam söktürmede belirli bir rol oynayabileceği göz önüne alındığında, normal salin çalışma sonuçlarının analizinde belirli bir müdahaleye neden olabilir ve bu durum çalışmada kapsamlı bir şekilde değerlendirilmelidir.

Ayrıca, HAP/VAP ilaçlarının lokal adaptasyonu ve antibiyotik profilaksisi önemlidir. Aynı zamanda, entübasyon süresinin uzunluğundan bağımsız olarak, yerel yoğun bakım ünitesinin ekolojisi çoklu ilaca dirençli bakterilerle enfeksiyon için en önemli risk faktörüdür. Bu nedenle, ampirik tedavi mümkün olduğunca yerel hastanelerin mikrobiyoloji verilerine dayanmalı ve kılavuzlara veya üçüncü basamak hastanelerin deneyimlerine körü körüne başvurulmamalıdır. Aynı zamanda, mekanik ventilasyon gerektiren kritik hastalar genellikle çoklu sistem hastalıklarıyla birlikte görülür ve stres durumu gibi birden fazla faktörün birlikte etkisi altında, bağırsak mikroplarının akciğerlere çapraz konuşması da görülebilir. İç ve dış süperpozisyonun neden olduğu hastalıkların yüksek heterojenliği, her yeni müdahalenin geniş çaplı klinik tanıtımının uzun bir yol olduğunu da belirlemektedir.