haberler

Randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ), bir tedavinin güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için altın standarttır. Ancak bazı durumlarda RCT mümkün olmadığından, bazı bilim insanları, RCT ilkesine göre gözlemsel çalışmalar tasarlama yöntemini, yani "hedef deney simülasyonu" yoluyla gözlemsel çalışmaların geçerliliğini artırmak için RCT'ye simüle edilmesini önermektedir.

Randomize kontrollü çalışmalar (RCTS), tıbbi müdahalelerin göreceli güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için bir kriterdir. Epidemiyolojik çalışmalardan ve tıbbi veri tabanlarından (elektronik tıbbi kayıt [EHR] ve tıbbi talep verileri dahil) elde edilen gözlemsel verilerin analizleri, büyük örneklem büyüklükleri, verilere zamanında erişim ve "gerçek dünya" etkilerini değerlendirme olanağı gibi avantajlara sahip olsa da, bu analizler ürettikleri kanıtların gücünü zayıflatan önyargılara eğilimlidir. Uzun süredir, bulguların geçerliliğini artırmak için gözlemsel çalışmaların RCT ilkelerine göre tasarlanması önerilmektedir. Gözlemsel verilerden nedensel çıkarımlar çıkarmaya çalışan bir dizi metodolojik yaklaşım vardır ve giderek artan sayıda araştırmacı, gözlemsel çalışmaların tasarımını "hedef deneme simülasyonu" yoluyla varsayımsal RCTS'ye benzetmektedir.

Hedef deneme simülasyon çerçevesi, gözlemsel çalışmaların tasarım ve analizinin aynı araştırma sorusunu ele alan varsayımsal RCTS ile tutarlı olmasını gerektirir. Bu yaklaşım, gözlemsel çalışmaların kalitesini artırma potansiyeline sahip yapılandırılmış bir tasarım, analiz ve raporlama yaklaşımı sunsa da, bu şekilde yürütülen çalışmalar, gözlemlenmemiş yardımcı değişkenlerden kaynaklanan karıştırıcı etkiler de dahil olmak üzere birden fazla kaynaktan kaynaklanan önyargılara maruz kalmaya eğilimlidir. Bu tür çalışmalar, ayrıntılı tasarım unsurları, karıştırıcı faktörleri ele alan analitik yöntemler ve duyarlılık analizi raporları gerektirir.
Hedef-deneme simülasyon yaklaşımını kullanan çalışmalarda, araştırmacılar belirli bir araştırma problemini çözmek için ideal olarak gerçekleştirilecek varsayımsal bir RCTS belirler ve ardından bu "hedef-test" RCTS ile tutarlı gözlemsel çalışma tasarım öğeleri belirler. Gerekli tasarım öğeleri arasında dışlama kriterlerinin dahil edilmesi, katılımcı seçimi, tedavi stratejisi, tedavi ataması, takibin başlangıcı ve bitişi, sonuç ölçümleri, etkinlik değerlendirmesi ve istatistiksel analiz planı (SAP) yer alır. Örneğin, Dickerman ve arkadaşları bir hedef-deneme simülasyon çerçevesi kullanmış ve ABD Gaziler İşleri Bakanlığı'ndan (VA) alınan EHR verilerini kullanarak BNT162b2 ve mRNA-1273 aşılarının SARS-CoV-2 enfeksiyonlarını, hastaneye yatışları ve ölümleri önlemedeki etkinliğini karşılaştırmışlardır.

Hedef bir denemenin simülasyonunun anahtarı, katılımcı uygunluğunun değerlendirildiği, tedavinin atandığı ve takibin başlatıldığı zaman noktası olan "sıfır zamanını" belirlemektir. VA Covid-19 aşı çalışmasında, sıfır zamanı, ilk doz aşının tarihi olarak tanımlanmıştır. Uygunluğun belirlenmesi, tedavinin atanması ve takibin başlatılması için gereken zamanın sıfır zamanıyla birleştirilmesi, özellikle takibe başladıktan sonra tedavi stratejilerinin belirlenmesinde ve tedavi atandıktan sonra takibe başlanmasında oluşan seçim önyargısı gibi önemli önyargı kaynaklarını azaltır. VA'da
Covid-19 aşısı çalışmasında, katılımcılar ikinci doz aşıyı aldıkları zamana göre analiz için tedavi grubuna atanırsa ve takip ilk doz aşı zamanında başlatılırsa ölüm zamanı dışı bir yanlılık oluşmuştur; tedavi grubu ilk doz aşı zamanında atanırsa ve takip ikinci doz aşı zamanında başlarsa, yalnızca iki doz aşı alanlar dahil edileceğinden seçim yanlılığı ortaya çıkmaktadır.

Hedefli deneme simülasyonları, gözlemsel çalışmalarda sık karşılaşılan bir zorluk olan terapötik etkilerin açıkça tanımlanmadığı durumların önlenmesine de yardımcı olur. VA Covid-19 aşı çalışmasında, araştırmacılar katılımcıları başlangıç ​​özelliklerine göre eşleştirdi ve tedavi etkinliğini 24. haftadaki sonuç riskindeki farklılıklara göre değerlendirdi. Bu yaklaşım, etkililik tahminlerini, aynı sorun için RCT etkililik tahminlerine benzer şekilde, dengeli başlangıç ​​özelliklerine sahip aşılanmış popülasyonlar arasındaki Covid-19 sonuçlarındaki farklılıklar olarak açıkça tanımlar. Çalışma yazarlarının da belirttiği gibi, iki benzer aşının sonuçlarının karşılaştırılması, aşılanmış ve aşılanmamış kişilerin sonuçlarının karşılaştırılmasından daha az karıştırıcı faktörlerden etkilenebilir.

Unsurlar RCTS ile başarılı bir şekilde hizalansa bile, hedef deneme simülasyon çerçevesi kullanan bir çalışmanın geçerliliği, varsayımların, tasarım ve analiz yöntemlerinin seçimine ve altta yatan verilerin kalitesine bağlıdır. RCT sonuçlarının geçerliliği aynı zamanda tasarım ve analizin kalitesine de bağlı olsa da, gözlemsel çalışmaların sonuçları da karıştırıcı faktörler tarafından tehdit edilmektedir. Rastgele olmayan çalışmalar olarak, gözlemsel çalışmalar RCTS gibi karıştırıcı faktörlere karşı bağışık değildir ve katılımcılar ve klinisyenler kör değildir, bu da sonuç değerlendirmesini ve çalışma sonuçlarını etkileyebilir. VA Covid-19 aşı çalışmasında, araştırmacılar, yaş, cinsiyet, etnik köken ve yaşadıkları kentleşme derecesi dahil olmak üzere iki katılımcı grubunun temel özelliklerinin dağılımını dengelemek için bir eşleştirme yaklaşımı kullandılar. Meslek gibi diğer özelliklerin dağılımındaki farklılıklar da Covid-19 enfeksiyonu riski ile ilişkili olabilir ve kalıcı karıştırıcılar olacaktır.

Hedef-deneme simülasyon yöntemlerini kullanan birçok çalışma, EHR verileri gibi "gerçek dünya verileri" (RWD) kullanır. RWD'nin faydaları arasında zamanında olması, ölçeklenebilir olması ve konvansiyonel bakımdaki tedavi modellerini yansıtması yer alır; ancak eksik veriler, katılımcı özelliklerinin ve sonuçlarının yanlış ve tutarsız tanımlanması ve tanımlanması, tedavinin tutarsız uygulanması, farklı takip değerlendirme sıklıkları ve katılımcıların farklı sağlık sistemleri arasında transfer edilmesi nedeniyle erişim kaybı gibi veri kalitesi sorunlarıyla da karşılaştırılmalıdır. VA çalışması, veri tutarsızlıklarıyla ilgili endişelerimizi azaltan tek bir EHR'den veri kullanmıştır. Bununla birlikte, eşlik eden hastalıklar ve sonuçlar dahil olmak üzere göstergelerin eksik doğrulanması ve belgelenmesi bir risk olmaya devam etmektedir.
Analitik örneklemlerde katılımcı seçimi genellikle retrospektif verilere dayanır ve bu da temel bilgileri eksik olan kişilerin hariç tutulmasıyla seçim yanlılığına yol açabilir. Bu sorunlar gözlemsel çalışmalara özgü olmamakla birlikte, hedef deneme simülasyonlarının doğrudan ele alamadığı kalıcı yanlılık kaynaklarıdır. Ayrıca, gözlemsel çalışmalar genellikle önceden kaydedilmez ve bu da tasarım hassasiyeti ve yayın yanlılığı gibi sorunları daha da kötüleştirir. Farklı veri kaynakları, tasarımlar ve analiz yöntemleri çok farklı sonuçlar verebileceğinden, çalışma tasarımı, analiz yöntemi ve veri kaynağı seçim temeli önceden belirlenmelidir.

Hedef deneme simülasyon çerçevesini kullanarak araştırma yürütme ve raporlama konusunda, çalışmanın kalitesini artıran ve raporun okuyucunun eleştirel bir şekilde değerlendirebileceği kadar ayrıntılı olmasını sağlayan kılavuzlar mevcuttur. İlk olarak, veri analizinden önce araştırma protokolleri ve SAP önceden hazırlanmalıdır. SAP, karıştırıcı etkenlerden kaynaklanan önyargıyı ele almak için ayrıntılı istatistiksel yöntemlerin yanı sıra, sonuçların karıştırıcı etkenler ve eksik veriler gibi önemli önyargı kaynaklarına karşı sağlamlığını değerlendirmek için duyarlılık analizleri içermelidir.

Başlık, özet ve yöntem bölümleri, RCTS ile karıştırılmaması için çalışma tasarımının gözlemsel bir çalışma olduğunu açıkça belirtmeli ve gerçekleştirilmiş gözlemsel çalışmalar ile simüle edilmeye çalışılan varsayımsal çalışmalar arasında ayrım yapmalıdır. Araştırmacı, veri kaynağı, veri öğelerinin güvenilirliği ve geçerliliği gibi kalite ölçütlerini belirtmeli ve mümkünse veri kaynağını kullanan diğer yayınlanmış çalışmaları listelemelidir. Araştırmacı ayrıca, hedef çalışmanın ve gözlemsel simülasyonunun tasarım öğelerini özetleyen bir tablo sunmalı ve uygunluğun ne zaman belirleneceği, takibin ne zaman başlatılacağı ve tedavinin ne zaman atanacağı konusunda net bir gösterge sunmalıdır.
Hedef deneme simülasyonları kullanan ve başlangıçta bir tedavi stratejisinin belirlenemediği çalışmalarda (tedavi süresi veya kombinasyon tedavilerinin kullanımı üzerine çalışmalar gibi), ölüm zamanı dışındaki yanlılığa ilişkin bir çözüm açıklanmalıdır. Araştırmacılar, çalışma sonuçlarının yanlılığın temel kaynaklarına karşı sağlamlığını değerlendirmek için anlamlı duyarlılık analizleri raporlamalıdır. Bu analizler, göze çarpmayan karıştırıcı faktörlerin potansiyel etkisini ölçmek ve temel tasarım unsurları başka şekilde belirlendiğinde sonuçlardaki değişiklikleri incelemek gibi konuları içerir. Negatif kontrol sonuçlarının (endişe duyulan maruziyetle güçlü bir şekilde ilgisi olmayan sonuçlar) kullanılması da artık yanlılığın ölçülmesine yardımcı olabilir.

Gözlemsel çalışmalar, RCTS'nin yürütülmesi mümkün olmayabilecek sorunları analiz edebilse ve RWD'den faydalanabilse de, gözlemsel çalışmaların birçok potansiyel önyargı kaynağı da vardır. Hedef deneme simülasyon çerçevesi bu önyargıların bazılarını ele almaya çalışır, ancak dikkatlice simüle edilmeli ve raporlanmalıdır. Karıştırıcı etkenler önyargıya yol açabileceğinden, sonuçların gözlemlenmemiş karıştırıcı etkenlere karşı sağlamlığını değerlendirmek için duyarlılık analizleri yapılmalı ve sonuçlar, karıştırıcı etkenler hakkında başka varsayımlar yapıldığında sonuçlardaki değişiklikleri hesaba katacak şekilde yorumlanmalıdır. Hedef deneme simülasyon çerçevesi, titizlikle uygulanırsa, gözlemsel çalışma tasarımlarını sistematik olarak belirlemek için yararlı bir yöntem olabilir, ancak her derde deva değildir.