haberler

İmmünoterapi, kötü huylu tümörlerin tedavisinde devrim niteliğinde değişiklikler getirmiştir, ancak hala fayda göremeyen bazı hastalar bulunmaktadır. Bu nedenle, immünoterapinin etkinliğini en üst düzeye çıkarmak ve gereksiz toksisiteyi önlemek için klinik uygulamalarda uygun biyobelirteçlere acilen ihtiyaç duyulmaktadır.

FDA onaylı biyobelirteçler

PD-L1 ekspresyonu. PD-L1 ekspresyon düzeylerinin immünohistokimya (IHC) ile değerlendirilmesi, hayatta kalan tümör hücreleri içinde herhangi bir yoğunlukta kısmen veya tamamen membranla boyanmış tümör hücrelerinin yüzdesi olan tümör oran skorunu (TPS) verir. Klinik çalışmalarda, bu test pembrolizumab ile ileri evre küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin (KHDAK) tedavisinde yardımcı tanı testi olarak hizmet eder. Örneğin TPS'si ≥ %1 ise, PD-L1 ekspresyonu düşünülür; TPS ≥ %50, yüksek PD-L1 ekspresyonunu gösterir. İlk Faz 1 çalışmasında (KEYNOTE-001), pembrolizumab kullanan PD-L1 TPS>%50 alt grubundaki hastaların yanıt oranı %45,2 iken, TPS'den bağımsız olarak, bu immün kontrol noktası inhibitörü (ICI) tedavisini alan tüm hastaların yanıt oranı %19,4 idi. Sonraki faz 2/3 denemesinde (KEYNOTE-024), PD-L1 TPS >%50 olan hastalar rastgele pembrolizumab ve standart kemoterapi alacak şekilde atandı ve sonuçlar pembrolizumab tedavisi alan hastalarda genel sağ kalımda (OS) önemli bir iyileşme olduğunu gösterdi.

Ancak, PD-L1'in ICI yanıtlarını tahmin etmede uygulanması çeşitli faktörlerle sınırlıdır. İlk olarak, farklı kanser türleri için optimum eşik değişir. Örneğin, mide kanseri, yemek borusu kanseri, mesane kanseri ve akciğer kanseri hastalarının tümör PD-L1 ekspresyonu sırasıyla %1, %10 ve %50 olduğunda Pabolizumab kullanılabilir. İkinci olarak, PD-L1 ekspresyonunun hücre popülasyonunun değerlendirilmesi kanser türüne bağlı olarak değişir. Örneğin, baş ve boyun bölgesinin tekrarlayan veya metastatik skuamöz hücreli karsinomunun tedavisi, FDA tarafından onaylanmış başka bir test yöntemi olan Kapsamlı Pozitif Skor (CPS) kullanmayı seçebilir. Üçüncü olarak, çeşitli kanserlerde PD-L1 ekspresyonu ile ICI yanıtı arasında neredeyse hiç korelasyon yoktur; bu da tümör geçmişinin ICI biyobelirteçlerini tahmin etmede önemli bir faktör olabileceğini göstermektedir. Örneğin, CheckMate-067 testinin sonuçlarına göre, melanomda PD-L1 ekspresyonunun negatif tahmin değeri yalnızca %45'tir. Son olarak, birden fazla çalışma, PD-L1 ekspresyonunun aynı hastadaki farklı tümör lezyonlarında, hatta aynı tümör içinde bile tutarsız olduğunu bulmuştur. Özetle, NSCLC'nin ilk klinik çalışmaları, PD-L1 ekspresyonunun olası bir öngörücü biyobelirteç olarak araştırılmasını teşvik etmiş olsa da, farklı kanser türlerindeki klinik faydası henüz netlik kazanmamıştır.

Tümör mutasyon yükü. Tümör Mutasyon Yükü (TMB), tümör immünojenitesinin alternatif bir göstergesi olarak kullanılmıştır. KEYNOTE-158'in klinik çalışma sonuçlarına göre, pembrolizumab ile tedavi edilen 10 tip ileri solid tümör arasında, megabaz başına en az 10 mutasyonu (yüksek TMB) olan hastalarda, düşük TMB'li hastalara göre daha yüksek yanıt oranı görülmüştür. Bu çalışmada TMB'nin PFS'yi öngördüğü, ancak OS'yi öngöremediği belirtilmelidir.

Bağışıklık tedavisi yanıtı esas olarak yeni antijenlerin T hücreleri tarafından tanınmasıyla yönlendirilir. Daha yüksek TMB ile ilişkili immünojenisite, tümör tarafından sunulan tümör neoantijeni de dahil olmak üzere çeşitli faktörlere bağlıdır; Bağışıklık sistemi tümör neoantijenlerini tanır; Konağın antijene özgü yanıtları başlatma yeteneği. Örneğin, veriler bazı bağışıklık hücrelerinin en fazla infiltrasyonuna sahip tümörlerin aslında inhibitör düzenleyici T hücresi (Treg) klon amplifikasyonuna sahip olabileceğini göstermektedir. Ek olarak, mutasyonun tam yeri de önemli bir rol oynadığından, TMB aralığı TMB neoantijenlerinin potansiyelinden farklı olabilir; Antijen sunumunun farklı yollarını aracılık eden mutasyonlar, bağışıklık sistemine yeni antijenlerin sunumunu (veya sunulmamasını) etkileyebilir; bu da optimal ICI yanıtları üretmek için tümörün içsel ve immünolojik özelliklerinin tutarlı olması gerektiğini gösterir.

Şu anda TMB, farklı kurumlarda (dahili olarak) veya kullanılan ticari platformlarda değişiklik gösterebilen yeni nesil dizileme (NGS) yoluyla ölçülür. NGS, tüm ekzom dizilemesini (WES), tüm genom dizilemesini ve tümör dokusundan ve dolaşan tümör DNA'sından (ctDNA) elde edilebilen hedefli dizilemeyi içerir. Farklı tümör tiplerinin geniş bir TMB aralığına sahip olduğunu ve melanom, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHDAK) ve skuamöz hücreli karsinom gibi immünojenik tümörlerin en yüksek TMB seviyelerine sahip olduğunu belirtmekte fayda var. Benzer şekilde, farklı tümör tipleri için tasarlanmış tespit yöntemlerinin farklı TMB eşik değeri tanımlamaları vardır. KHDAK, melanom, ürotelyal karsinom ve küçük hücreli akciğer kanseri çalışmasında, bu tespit yöntemleri farklı analitik yöntemler (ilgili genlerin belirli sayıları için WES veya PCR tespiti gibi) ve eşikler (yüksek TMB veya düşük TMB) kullanır.

Mikrosatellitler oldukça kararsızdır. Mikrosatellit oldukça kararsızdır (MSI-H), ICI yanıtı için bir pan-kanser biyobelirteci olarak, çeşitli kanserlerde ICI etkinliğini tahmin etmede mükemmel performansa sahiptir. MSI-H, özellikle mikrosatellit bölgelerinde yüksek bir mutasyon oranına yol açan uyumsuzluk onarım defektlerinin (dMMR) bir sonucudur ve çok sayıda yeni antijenin üretilmesine ve sonuçta klonal bir bağışıklık tepkisinin tetiklenmesine neden olur. dMMR'nin neden olduğu yüksek mutasyon yükü nedeniyle, MSI-H tümörleri bir tür yüksek mutasyon yükü (TMB) tümörü olarak kabul edilebilir. KEYNOTE-164 ve KEYNOTE-158'in klinik deney sonuçlarına dayanarak, FDA pembrolizumabı MSI-H veya dMMR tümörlerinin tedavisi için onayladı. Bu, histolojiden ziyade tümör biyolojisi tarafından yönlendirilen FDA tarafından onaylanan ilk pan-kanser ilaçlarından biridir.

Önemli başarıya rağmen, MSI durumunu kullanırken dikkat edilmesi gereken sorunlar da vardır. Örneğin, dMMR kolorektal kanser hastalarının %50'sine kadarı ICI tedavisine yanıt vermez ve bu durum, yanıtı tahmin etmede diğer özelliklerin önemini vurgular. Mevcut tespit platformları tarafından değerlendirilemeyen tümörlerin diğer içsel özellikleri katkıda bulunan faktörler olabilir. Örneğin, DNA bölgesinde polimeraz delta (POLD) veya polimeraz ε'nin (POLE) önemli katalitik alt birimlerini kodlayan genlerde mutasyonları olan hastaların replikasyon sadakatinden yoksun olduğu ve tümörlerinde "süper mutasyon" fenotipi sergilediği bildirilmiştir. Bu tümörlerin bazılarında önemli ölçüde artmış mikrosatelit instabilitesi vardır (bu nedenle MSI-H'ye aittirler), ancak uyumsuzluk onarım proteinleri eksik değildir (bu nedenle dMMR değildirler).

Ek olarak, TMB'ye benzer şekilde, MSI-H de mikrosatelit instabilitesi, yeni antijen tiplerinin konak tarafından tanınması ve konak bağışıklık sistemi tepkisi tarafından oluşturulan yeni antijen tiplerinden etkilenir. MSI-H tipi tümörlerde bile, çok sayıda tek nükleotid mutasyonu yolcu mutasyonları (sürücü olmayan mutasyonlar) olarak tanımlanmıştır. Bu nedenle, yalnızca tümörde tanımlanan mikrosatelit sayısına güvenmek yeterli değildir; gerçek mutasyon tipi (belirli mutasyon profilleri aracılığıyla tanımlanır) bu biyobelirtecin öngörü performansını artırabilir. Ek olarak, kanser hastalarının yalnızca küçük bir kısmı MSI-H tümörlerine aittir, bu da şu anda daha yaygın olarak uygulanabilir biyobelirteçlere olan ihtiyacı göstermektedir. Bu nedenle, etkinliği öngörmek ve hasta yönetimini yönlendirmek için diğer etkili biyobelirteçleri belirlemek önemli bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir.

Örgütsel bazlı biyobelirteç araştırması

ICI'nin etki mekanizmasının, tümör hücrelerinin içsel yollarını doğrudan hedeflemek yerine bağışıklık hücresi baskılanmasını tersine çevirmek olduğu göz önüne alındığında, daha fazla araştırma, tümör büyüme ortamının ve tümör hücreleri ile bağışıklık hücreleri arasındaki etkileşimin sistematik olarak analiz edilmesine odaklanmalıdır; bu, ICI yanıtını etkileyen faktörlerin açıklığa kavuşturulmasına yardımcı olabilir. Birçok araştırma grubu, tümör ve bağışıklık geni mutasyon özellikleri, tümör antijen sunum eksiklikleri veya çok hücreli bağışıklık merkezleri veya kümeleri (üçüncül lenfoid yapılar gibi) gibi belirli doku tiplerinin tümör veya bağışıklık özelliklerini inceleyerek immünoterapiye verilen yanıtları tahmin edebilir.

Araştırmacılar, ICI tedavisinden önce ve sonra hasta dokularının tümör ve immün ekzom ve transkriptomunu dizilemek için NGS'yi kullandılar ve mekansal görüntüleme analizi gerçekleştirdiler. Tek hücre dizilemesi ve mekansal görüntüleme veya çoklu omik modeller gibi tekniklerle birleştirilmiş birden fazla entegre model kullanılarak, ICI tedavi sonuçlarının tahmin yeteneği geliştirildi. Ayrıca, tümör immün sinyallerini ve içsel tümör özelliklerini değerlendirmek için kapsamlı bir yöntem de daha güçlü tahmin yeteneği gösterdi. Örneğin, tümör ve immün özellikleri aynı anda ölçen kapsamlı bir toplu dizileme yöntemi, tek bir analitik değişkenden daha üstündür. Bu sonuçlar, hangi hastaların immünoterapiye yanıt vereceğini daha iyi tahmin etmek için konak immün kapasitesi, içsel tümör özellikleri ve tümör immün bileşenlerinin değerlendirme sonuçlarının bireysel hastalara dahil edilmesi de dahil olmak üzere, ICI etkinliğinin daha kapsamlı bir şekilde simüle edilmesinin gerekliliğini vurgulamaktadır.

Biyobelirteç araştırmalarına tümör ve konak faktörlerinin dahil edilmesinin karmaşıklığı ve bağışıklık mikroçevresi özelliklerinin uzunlamasına entegrasyonuna duyulan potansiyel ihtiyaç göz önüne alındığında, insanlar bilgisayar modellemesi ve makine öğrenimi kullanarak biyobelirteçleri keşfetmeye başlamıştır. Günümüzde, bu alanda makine öğrenimi destekli kişiselleştirilmiş onkolojinin geleceğini gösteren çığır açıcı bazı araştırma başarıları ortaya çıkmıştır.

Doku bazlı biyobelirteçlerin karşılaştığı zorluklar

Analitik yöntemlerin sınırlamaları. Bazı anlamlı biyobelirteçler belirli tümör tiplerinde iyi performans gösterirken, diğer tümör tiplerinde aynı performansı göstermeyebilir. Tümöre özgü gen özellikleri, TMB ve diğerlerinden daha güçlü bir öngörü yeteneğine sahip olsa da, tüm tümörlerin tanısında kullanılamazlar. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHDAK) hastalarını hedef alan bir çalışmada, gen mutasyon özelliklerinin ICI etkinliğini yüksek TMB'den (≥ 10) daha iyi öngördüğü bulunmuş, ancak hastaların yarısından fazlası gen mutasyon özelliklerini tespit edememiştir.

Tümör heterojenliği. Doku bazlı biyobelirteç yöntemi yalnızca tek bir tümör bölgesinden örnek alır; bu da belirli tümör parçalarının değerlendirilmesinin hastadaki tüm tümörlerin genel ekspresyonunu doğru bir şekilde yansıtmayabileceği anlamına gelir. Örneğin, çalışmalar tümörler arasında ve tümörler içinde PD-L1 ekspresyonunda heterojenlik tespit etmiştir ve diğer doku belirteçlerinde de benzer sorunlar mevcuttur.

Biyolojik sistemlerin karmaşıklığı nedeniyle, daha önce kullanılan birçok doku biyobelirteci aşırı basitleştirilmiş olabilir. Ayrıca, tümör mikroçevresindeki (TME) hücreler genellikle hareketlidir, bu nedenle uzamsal analizde görüntülenen etkileşimler, tümör hücreleri ile bağışıklık hücreleri arasındaki gerçek etkileşimleri temsil etmeyebilir. Biyobelirteçler belirli bir zaman noktasındaki tüm tümör ortamını ideal olarak temsil edebilse bile, bu hedefler yine de tetiklenebilir ve zaman içinde dinamik olarak değişebilir; bu da belirli bir zaman noktasındaki tek bir anlık görüntünün dinamik değişiklikleri iyi temsil etmeyebileceğini gösterir.

Hasta heterojenliği. ICI direnciyle ilişkili bilinen genetik değişiklikler tespit edilse bile, bilinen direnç biyobelirteçlerini taşıyan bazı hastalar, muhtemelen tümör içindeki ve farklı tümör bölgelerindeki moleküler ve/veya immün heterojenlik nedeniyle yine de fayda görebilir. Örneğin, β2-mikroglobulin (B2M) eksikliği yeni veya edinilmiş ilaç direncine işaret edebilir, ancak B2M eksikliğinin bireyler arasında ve tümörler içindeki heterojenliği ve bu hastalardaki immün tanıma replasman mekanizmalarının etkileşimi nedeniyle, B2M eksikliği bireysel ilaç direncini güçlü bir şekilde öngöremeyebilir. Bu nedenle, B2M eksikliğinin varlığına rağmen hastalar yine de ICI tedavisinden fayda görebilir.

Organizasyonel bazlı uzunlamasına biyobelirteçler
Biyobelirteçlerin ekspresyonu zamanla ve tedavinin etkisiyle değişebilir. Tümörlerin ve immünobiyolojinin statik ve tekil değerlendirmeleri bu değişiklikleri gözden kaçırabilir ve tümör TME ve konak bağışıklık tepkisi seviyelerindeki değişiklikler de gözden kaçabilir. Çok sayıda çalışma, tedavi öncesi ve sırasında örnek almanın, ICI tedavisiyle ilişkili değişiklikleri daha doğru bir şekilde tespit edebileceğini göstermiştir. Bu durum, dinamik biyobelirteç değerlendirmesinin önemini vurgulamaktadır.

Kan bazlı biyobelirteçler
Kan analizinin avantajı, tüm bireysel tümör lezyonlarını biyolojik olarak değerlendirebilme ve belirli bir bölgedeki ölçümler yerine ortalama ölçümleri yansıtabilme yeteneğidir; bu da onu tedaviye bağlı dinamik değişiklikleri değerlendirmek için özellikle uygun hale getirir. Çok sayıda araştırma sonucu, minimal rezidüel hastalığı (MRD) değerlendirmek için dolaşımdaki tümör DNA'sı (ctDNA) veya dolaşımdaki tümör hücrelerinin (CTC) kullanılmasının tedavi kararlarına rehberlik edebileceğini göstermiştir; ancak bu testler, hastaların ICI gibi immünoterapilerden fayda görüp göremeyeceğini tahmin etme konusunda sınırlı bilgiye sahiptir. Bu nedenle, bağışıklık aktivasyonunu veya konak bağışıklık kapasitesini ölçmek için ctDNA testinin diğer yöntemlerle birleştirilmesi gerekmektedir. Bu bağlamda, periferik kan mononükleer hücrelerinin (PBMC'ler) immünofenotiplendirilmesinde ve hücre dışı veziküller ile plazmanın proteomik analizinde ilerleme kaydedilmiştir. Örneğin, periferik bağışıklık hücresi alt tipleri (CD8+T hücreleri gibi), bağışıklık kontrol noktası moleküllerinin yüksek ekspresyonu (periferik CD8+T hücrelerinde PD1 gibi) ve plazmadaki çeşitli proteinlerin yüksek seviyeleri (CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1 ve VEGFA gibi), ctDNA dinamik eş biyobelirteçlerine etkili birer destek görevi görebilir. Bu yeni yöntemlerin avantajı, tümör içindeki değişiklikleri (ctDNA tarafından tespit edilen değişikliklere benzer şekilde) değerlendirebilmeleri ve ayrıca hastanın bağışıklık sistemindeki değişiklikleri ortaya çıkarabilmeleridir.

Radyomikler
Görüntü verilerinin öngörü faktörleri, doku biyobelirteci örneklemesi ve biyopsinin sınırlamalarını etkili bir şekilde aşabilir ve tüm tümörü ve olası diğer metastatik bölgeleri herhangi bir zaman noktasında gözlemleyebilir. Bu nedenle, gelecekte invaziv olmayan dinamik biyobelirteçlerin önemli bir parçası haline gelebilirler. Delta radyomikleri, ICI tedavisinden önce ve sonra, tedavi sırasında ve sonraki takip gibi farklı zaman noktalarında birden fazla tümör özelliğindeki (tümör boyutu gibi) değişiklikleri nicel olarak hesaplayabilir. Delta radyomikleri yalnızca erken tedaviye ilk yanıtı veya yanıtsızlığı tahmin etmekle kalmaz, aynı zamanda ICI'ye karşı edinilmiş direnci gerçek zamanlı olarak belirleyebilir ve tam remisyondan sonra herhangi bir nüksü izleyebilir. Makine öğrenmesi teknolojisiyle geliştirilen görüntüleme modeli, tedavi yanıtını ve olası advers olayları tahmin etmede geleneksel RECIST standardından bile daha iyidir. Güncel araştırmalar, bu radyomik modellerinin bağışıklık tedavisi yanıtını tahmin etmede eğri altında kalan alan (AUC) değerinin 0,8 ila 0,92'ye kadar olduğunu göstermektedir.

Radyomiklerin bir diğer avantajı, sözde ilerlemeyi doğru bir şekilde tespit edebilmesidir. Makine öğrenimi ile oluşturulan radyomik modeli, şekil, yoğunluk ve doku gibi faktörler de dahil olmak üzere her tümör için BT veya PET verilerini tekrar ölçerek gerçek ve yanlış ilerlemeyi etkili bir şekilde ayırt edebilir ve AUC'si 0,79'dur. Bu radyomik modeller, gelecekte hastalığın ilerlemesinin yanlış değerlendirilmesi nedeniyle tedavinin erken sonlandırılmasının önlenmesinde kullanılabilir.

Bağırsak mikrobiyotası
Bağırsak mikrobiyotasının biyobelirteçlerinin ICI tedavisine yanıtı öngörmesi beklenmektedir. Çok sayıda çalışma, belirli bir bağırsak mikrobiyotasının çeşitli kanser türlerinin ICI tedavisine yanıtıyla yakından ilişkili olduğunu göstermiştir. Örneğin, melanom ve karaciğer kanseri hastalarında, Ruminococcaceae bakterilerinin bolluğu PD-1 immünoterapi yanıtıyla ilişkilidir. Akkermansia muciniphila zenginleşmesi, ICI tedavisine iyi yanıt veren karaciğer kanseri, akciğer kanseri veya böbrek hücreli karsinomu hastalarında yaygındır.

Ayrıca, yeni makine öğrenimi modeli tümör tiplerinden bağımsız çalışabiliyor ve belirli bağırsak bakteri türlerini immünoterapinin terapötik yanıtıyla ilişkilendirebiliyor. Diğer çalışmalar da, bireysel bakteri gruplarının konak bağışıklık sistemini düzenlemede oynadığı özel rolü ortaya koyarak, kanser hücrelerinin bağışıklık sisteminden kaçışını nasıl önleyebileceğimizi veya teşvik edebileceğimizi daha ayrıntılı olarak araştırıyor.

Neoadjuvan tedavi
Tümör biyolojisinin dinamik değerlendirmesi, sonraki klinik tedavi stratejilerine rehberlik edebilir. Neoadjuvan tedavi denemesi, cerrahi örneklerde patolojik remisyon yoluyla terapötik etkiyi değerlendirebilir. Melanom tedavisinde, birincil patolojik yanıt (MPR), nükssüz sağkalım oranıyla ilişkilidir. PRADO denemesinde, araştırmacılar, hastaya özgü patolojik remisyon verilerine dayanarak cerrahi ve/veya adjuvan tedavi gibi bir sonraki klinik müdahale önlemlerini belirler.

Çeşitli kanser türleri arasında, birçok yeni adjuvan tedavi seçeneği hala birebir karşılaştırmadan yoksundur. Bu nedenle, immünoterapi monoterapisi veya kombinasyon tedavisi arasındaki seçim genellikle ilgili hekim ve hasta tarafından ortaklaşa kararlaştırılır. Araştırmacılar, neoadjuvan tedaviden sonra melanomda patolojik remisyonu öngörmek için bir biyobelirteç olarak 10 gen içeren bir interferon gama (IFN gama) özelliği geliştirmişlerdir. Ayrıca, bu özellikleri neoadjuvan tedaviye güçlü veya zayıf yanıt veren hastaları seçmek için bir algoritmaya entegre etmişlerdir. DONIMI adı verilen bir takip çalışmasında, araştırmacılar bu skoru daha karmaşık bir analizle birlikte yalnızca tedavi yanıtını öngörmek için değil, aynı zamanda hangi evre III melanom hastalarının neoadjuvan ICI tedavisine yanıtı artırmak için histon deasetilaz inhibitörleri (HDACi) eklenmesi gerektiğini belirlemek için de kullanmışlardır.

Hastalardan elde edilen tümör modeli
İn vitro tümör modelleri, hastaya özgü yanıtları tahmin etme potansiyeline sahiptir. Hematolojik malignitelerin ilaç yanıt spektrumu analizinde kullanılan in vitro platformun aksine, solid tümörler benzersiz tümör mikro yapıları ve tümör bağışıklık etkileşimleri nedeniyle daha büyük zorluklarla karşı karşıyadır. Basit tümör hücre kültürü bu karmaşık özellikleri kolayca taklit edemez. Bu durumda, hastalardan alınan tümör benzeri organlar veya organ çipleri, orijinal tümör hücre yapısını koruyarak ve lenfoid ve miyeloid bağışıklık hücreleriyle etkileşimleri simüle ederek ICI yanıtlarını hastaya özgü bir şekilde değerlendirerek bu yapısal sınırlamaları telafi edebilir ve böylece biyolojik özellikleri daha gerçekçi bir üç boyutlu ortamda daha doğru bir şekilde yeniden üretebilir.

Çin ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki birçok çığır açıcı çalışma, bu yeni yüksek doğruluklu üç boyutlu in vitro tümör modelini benimsemiştir. Sonuçlar, bu modellerin akciğer kanseri, kolon kanseri, meme kanseri, melanom ve diğer tümörlerin ICI'ye verdiği yanıtı etkili bir şekilde tahmin edebildiğini göstermektedir. Bu, bu modellerin tahmin performansının daha fazla doğrulanması ve standartlaştırılması için temel oluşturmaktadır.