haberler

Bugün, Çin'in kendi geliştirdiği plasebo kontrollü küçük moleküllü bir ilaç olan Zenotevir, NEJM'de. COVID-19 pandemisinin sona ermesinin ve salgının yeni normal salgın aşamasına girmesinin ardından yayınlanan bu çalışma, pandemi sırasında piyasaya sürülen ilacın zorlu klinik araştırma sürecini ortaya koyuyor ve yeni bulaşıcı hastalık salgınlarının acil onayı için iyi bir deneyim sunuyor.

Solunum yolu viral enfeksiyonunun neden olduğu hastalık yelpazesi geniştir ve asemptomatik enfeksiyon, semptomatik enfeksiyon (hastaneye yatış gerektirmeyen hafif ila orta şiddette vakalar), şiddetli enfeksiyon (hastaneye yatış gerektiren) ve ölüm gibi durumları içerir. Bu klinik gözlem boyutlarının, bir antiviral ilacın faydasını değerlendirmek için klinik bir araştırmaya dahil edilebilmesi güzel olurdu, ancak bir pandemi sırasında daha az virülan hale gelen bir suş için, birincil klinik odağı seçmek ve bir antiviral ilacın etkinliğini objektif olarak değerlendirmek kritik öneme sahiptir.

Antiviral ilaçların araştırma amaçları kabaca ölüm oranını azaltmak, şiddetli hastalığın iyileşmesini desteklemek, semptomların süresini kısaltmak ve enfeksiyonu önlemek olarak ayrılabilir. Salgının farklı aşamalarında, seçilen klinik sonlanım noktaları genellikle büyük ölçüde değişiklik gösterir. Şu anda, hiçbir Covid-19 antiviralinin ölüm oranını azaltmada ve şiddetli remisyonu desteklemede olumlu bir etkisi olduğu gösterilmemiştir.

COVID-19 enfeksiyonuna yönelik antiviral ilaçlar için Nematavir/Ritonavir, sırasıyla EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) ve EPIC-PEP (NCT05047601) klinik deneylerini yürütmüştür. Bu üç hedef, şiddetli hastalığı azaltmak, semptomların süresini kısaltmak ve enfeksiyonu önlemekti. Nematavir/ritonavirin yalnızca EPIC-HR tarafından şiddetli hastalığı azalttığı gösterilmiş ve son iki son nokta için olumlu sonuç elde edilememiştir.

COVID-19 salgın suşunun omikron'a dönüşmesi ve aşılama oranındaki önemli artışla birlikte, yüksek riskli gruplarda ağırlık transferi insidansı önemli ölçüde azalmıştır ve ağırlık transferini son nokta olarak alan EPIC-HR'ye benzer çalışma tasarımını benimseyerek olumlu sonuçlar elde etmek zordur. Örneğin, NEJM, VV116 ile Nematavir/Ritonavir'in karşılaştırmalı bir çalışmasını yayınlamıştır [2] ve hafif ila orta şiddette Covid-19'u olan ve ilerleme riski taşıyan yetişkinlerde kalıcı klinik iyileşmeye kadar geçen süre açısından Nematavir/Ritonavir'in ikincisinden daha kötü olmadığını göstermiştir. Ancak, VV116'nın ilk klinik çalışmasında çalışma son nokta olarak ağırlık geri dönüşü kullanılmış ve salgının hızlı evrimi nedeniyle beklenen olay sayısını gözlemlemek zor olmuştur. Bu çalışmalar, yeni bir ilacın klinik etkinliğinin nasıl değerlendirileceği ve etkinlik değerlendirmesi için hangi birincil son noktanın kriter olarak kullanılması gerektiği, özellikle ağırlık dönüşüm oranındaki hızlı düşüş gibi hızlı hastalık evrimi durumunda önemli klinik araştırma problemleri haline geldiğini göstermektedir.

14 COVID-19 semptomunu inceleyen ve semptom çözülme süresini sonlanım noktası olarak kullanan Nematavir/Ritonavir EPIC-SR çalışması da negatif sonuçlar verdi. Üç hipotez öne sürebiliriz: 1. Etkinlik kriterleri güvenilirdir, yani nematavir COVID-19'un klinik semptomlarını iyileştirmede etkisizdir; 2. İlaçlar etkilidir, ancak etkinlik standartları güvenilir değildir; 3. Etkinlik standardı güvenilir değildir ve ilaç bu endikasyonda da etkisizdir.

Çin'in bağımsız yenilikçi Covid-19 antiviral ilaçları laboratuvardan klinik deneme aşamasına geçerken, önemli bir sorunla karşı karşıyayız: Klinik etkinlik değerlendirme kriterlerinin eksikliği. Klinik deneme tasarımının her önemli yönünün doğru olduğu ve bir ilacın etkinliğini kanıtlamanın mümkün olduğu biliniyor. Bu olumsuz sonuçlar hakkında nasıl düşünüleceği, Çin'in bağımsız yenilikçi ilaçlarının başarılı olup olamayacağını belirliyor.

Covid-19 semptomlarının ortadan kalkması, SARS-CoV-2 karşıtı ilaçların değerlendirilmesi için uygun bir son nokta değilse, bu, Çin'in bağımsız yenilikçi ilaçlarının etkinliklerini kanıtlamak için değerlendirmeye ve ağırlıklarını azaltmaya devam edebileceği ve bu araştırma ve geliştirme sürecinin, pandemi küresel enfeksiyonu hızla tamamlayıp sürü bağışıklığı kademeli olarak sağlandıktan sonra tamamlanacağı anlamına gelir. Birincil son nokta olarak ağırlık azaltma ile klinik araştırma hedeflerine ulaşma penceresi kapanmaktadır.

18 Ocak 2023'te, Cao Bin ve arkadaşları tarafından Cenotevir ile hafif-orta şiddetteki yeni koronavirüs enfeksiyonunun tedavisine yönelik 2-3. faz klinik çalışması New England Journal of Medicine'de (NEJM) yayımlandı [3]. Araştırmaları, klinik çalışmalarda COVID-19 antiviral ilaçlarının etkinliğini değerlendirmek için kriter eksikliğinin nasıl aşılacağı konusunda bilgelik göstermektedir.

8 Ağustos 2021 tarihinde clinicaltrials.gov adresinde kayıtlı olan bu klinik çalışma (NCT05506176), Çin menşeli yenilikçi bir anti-COVID-19 ilacının ilk plasebo kontrollü faz 3 klinik çalışmasıdır. Bu faz 2-3 çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmada, başlangıçtan itibaren 3 gün içinde hafif ila orta şiddette COVID-19 tanısı alan hastalar, 5 gün boyunca günde iki kez oral senotovir/ritonavir (750 mg/100 mg) veya plaseboya 1:1 oranında rastgele atanmıştır. Birincil etkililik sonlanım noktası, 11 temel semptomun kalıcı olarak iyileşme süresi, yani semptomların iyileşmesinin 2 gün boyunca herhangi bir geri dönüş olmadan devam etmesiydi.

Bu makaleden, hafif hastalığın "11 temel semptomu" için yeni bir sonlanım noktası bulabiliriz. Araştırmacılar, EPIC-SR klinik deneyinin 14 COVID-19 semptomunu kullanmamış ve birincil sonlanım noktası olarak kilo transferini de kullanmamışlardır.

Toplam 1208 hasta çalışmaya dahil edildi, bunlardan 603'ü senotevir tedavi grubuna ve 605'i plasebo tedavi grubuna atandı. Çalışmanın sonuçları, başlangıçtan itibaren 72 saat içinde ilaç tedavisi alan MIT-1 hastalarında, senotevir grubunda COVID-19 semptomlarının çözülme süresinin plasebo grubuna kıyasla anlamlı derecede daha kısa olduğunu gösterdi (180,1 saat [95% CI, 162,1-201,6] - 216,0 saat [95% CI, 203,4-228,1]; Ortanca fark, -35,8 saat [95% CI, -60,1 ila -12,4]; P=0,006). Katılımın 5. gününde, başlangıç ​​değerine göre viral yük azalması senotevir grubunda plasebo grubuna göre daha fazlaydı (ortalama fark [±SE], -1,51±0,14 log10 kopya/ml; %95 GA, -1,79 ila -1,24). Ayrıca, çalışmanın tüm ikincil sonlanım noktalarındaki ve alt grup popülasyon analizlerindeki sonuçları, zenotevirin COVID-19 hastalarında semptomların süresini kısaltabileceğini düşündürmektedir. Bu sonuçlar, Cenotevir'in bu endikasyonda önemli bir fayda sağladığını açıkça göstermektedir.

Bu çalışmanın çok değerli olan yanı, etkinliği değerlendirmek için yeni bir kriter benimsemesidir. Makalenin ekinde yazarların, 11 temel semptomun tekrarlanan ölçümlerinin tutarlılığı ve 14 semptomla ilişkisi de dahil olmak üzere, bu etkinlik son noktasının güvenilirliğini göstermeye önemli miktarda zaman ayırdıklarını görebiliriz. Özellikle altta yatan tıbbi rahatsızlıkları olan ve obez olan savunmasız popülasyonlar çalışmadan daha fazla fayda görmektedir. Bu, çalışmanın güvenilirliğini birçok açıdan doğrulamaktadır ve ayrıca Cenotevir'in araştırma değerinden klinik değere geçtiğini göstermektedir. Bu çalışmanın sonuçlarının yayınlanması, Çinli araştırmacıların uluslararası alanda kabul görmüş sorunları yaratıcı bir şekilde çözmedeki başarısını görmemizi sağlamaktadır. Ülkemizde yenilikçi ilaçların geliştirilmesiyle, gelecekte aşılması gereken daha fazla benzer klinik çalışma tasarımı sorunuyla kaçınılmaz olarak karşılaşacağız.