haberler

Aşı üretme işi genellikle nankörlük olarak nitelendirilir. Dünyanın en büyük halk sağlığı doktorlarından Bill Foege'nin sözleriyle, "Kimse, kendisini hiç bilmediği bir hastalıktan kurtardığınız için size teşekkür etmeyecektir."

Ancak halk sağlığı hekimleri, aşıların özellikle çocuklarda ölüm ve sakatlığı önlediği için yatırım getirisinin son derece yüksek olduğunu savunuyor. Öyleyse neden aşıyla önlenebilen daha fazla hastalık için aşı üretmiyoruz? Bunun nedeni, aşıların sağlıklı insanlarda kullanılabilmeleri için etkili ve güvenli olmaları gerektiğidir; bu da aşı geliştirme sürecini uzun ve zorlu hale getirir.

2020 öncesinde, aşıların ilk tasarımdan ruhsatlandırılmasına kadar geçen ortalama süre 10 ila 15 yıldı; en kısa süre ise dört yıldı (kabakulak aşısı). Dolayısıyla, 11 ayda bir COVID-19 aşısı geliştirmek, başta mRNA olmak üzere yeni aşı platformları üzerinde yıllarca süren temel araştırmalar sayesinde mümkün olan olağanüstü bir başarıdır. Bunlar arasında, 2021 Lasker Klinik Tıbbi Araştırma Ödülü'nü kazanan Drew Weissman ve Dr. Katalin Kariko'nun katkıları özellikle önemlidir.

Nükleik asit aşılarının ardındaki prensip, Watson ve Crick'in DNA'nın mRNA'ya, mRNA'nın da proteinlere transkribe edildiği temel yasasına dayanır. Yaklaşık 30 yıl önce, bir hücreye veya herhangi bir canlı organizmaya DNA veya mRNA eklenmesinin, nükleik asit dizileriyle belirlenen proteinleri ifade edeceği gösterilmişti. Kısa bir süre sonra, ekzojen DNA tarafından ifade edilen proteinlerin koruyucu bir bağışıklık tepkisi oluşturduğunun gösterilmesinin ardından nükleik asit aşısı konsepti doğrulandı. Ancak, DNA aşılarının gerçek dünyadaki uygulamaları, başlangıçta DNA'nın insan genomuna entegre edilmesiyle ilgili güvenlik endişeleri, daha sonra ise DNA'nın çekirdeğe verimli bir şekilde iletilmesinin ölçeklendirilmesinin zorluğu nedeniyle sınırlı kalmıştır.

Buna karşılık, mRNA hidrolize duyarlı olsa da, sitoplazma içinde işlev gördüğü ve bu nedenle nükleik asitleri çekirdeğe iletmesine gerek olmadığı için manipüle edilmesi daha kolay görünmektedir. Weissman ve Kariko'nun başlangıçta kendi laboratuvarlarında ve daha sonra iki biyoteknoloji şirketine (Moderna ve BioNTech) lisans verilmesinin ardından yürüttükleri onlarca yıllık temel araştırmalar, bir mRNA aşısının gerçeğe dönüşmesini sağlamıştır. Peki, başarılarının anahtarı neydi?

Birkaç engeli aştılar. mRNA, Toll benzeri reseptör ailesinin üyeleri (sırasıyla çift sarmallı ve tek sarmallı RNA'yı algılayan TLR3 ve TLR7/8) de dahil olmak üzere doğuştan gelen bağışıklık sistemi desen tanıma reseptörleri tarafından tanınır (Şekil 1) ve retinoik asit, gen I proteini (RIG-1) yolunu başlatır; bu da inflamasyon ve hücre ölümünü tetikler (RIG-1 sitoplazmik bir desen tanıma reseptörüdür, kısa çift sarmallı RNA'yı tanır ve tip I interferonu aktive ederek adaptif bağışıklık sistemini harekete geçirir). Bu nedenle, hayvanlara mRNA enjekte etmek şoka neden olabilir; bu da kabul edilemez yan etkilerden kaçınmak için insanlarda kullanılabilecek mRNA miktarının sınırlandırılabileceğini düşündürmektedir.

Weissman ve Kariko, iltihabı azaltmanın yollarını araştırmak için, desen tanıma reseptörlerinin patojen kaynaklı RNA ile kendi RNA'ları arasında nasıl ayrım yaptığını anlamaya koyuldular. Zengin ribozomal RNA'lar gibi birçok hücre içi RNA'nın büyük ölçüde modifiye edildiğini gözlemlediler ve bu modifikasyonların kendi RNA'larının bağışıklık sistemi tarafından tanınmamasına neden olduğunu ileri sürdüler.

Weissman ve Kariko, mRNA'yı ouridin yerine psödouridin ile değiştirmenin, protein kodlama yeteneğini korurken bağışıklık aktivasyonunu azalttığını gösterdiğinde önemli bir atılım gerçekleşti. Bu değişiklik, protein üretimini, değiştirilmemiş mRNA'nın 1.000 katına kadar artırır, çünkü değiştirilmiş mRNA, protein kinaz R (RNA'yı tanıyan ve ardından çeviri başlatma faktörü eIF-2α'yı fosforile edip aktive ederek protein çevirisini durduran bir sensör) tarafından tanınmaz. Psödouridin ile değiştirilmiş mRNA, Moderna ve Pfizer-Biontech tarafından geliştirilen lisanslı mRNA aşılarının omurgasını oluşturur.

Son atılım, mRNA'yı hidroliz olmadan paketlemenin ve sitoplazmaya iletmenin en iyi yolunu belirlemekti. Çeşitli virüslere karşı çeşitli aşılarda birden fazla mRNA formülasyonu test edilmiştir. 2017 yılında, bu tür çalışmalardan elde edilen klinik kanıtlar, mRNA aşılarının lipit nanopartiküllerle kapsüllenmesi ve iletilmesinin, yönetilebilir bir güvenlik profilini korurken immünojeniteyi artırdığını göstermiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan destekleyici çalışmalar, lipit nanopartiküllerinin drenaj yapan lenf düğümlerindeki antijen sunan hücreleri hedef aldığını ve belirli tipteki foliküler CD4 yardımcı T hücrelerinin aktivasyonunu tetikleyerek yanıta yardımcı olduğunu göstermiştir. Bu T hücreleri, antikor üretimini, uzun ömürlü plazma hücrelerinin sayısını ve olgun B hücresi yanıt derecesini artırabilir. Şu anda lisanslı olan iki COVID-19 mRNA aşısı da lipit nanopartikül formülasyonları kullanmaktadır.

Neyse ki, temel araştırmalardaki bu ilerlemeler pandemi öncesinde gerçekleşti ve ilaç şirketlerinin başarılarını daha da ileriye taşımalarına olanak sağladı. mRNA aşıları güvenli, etkili ve seri üretimdedir. 1 milyardan fazla doz mRNA aşısı uygulandı ve 2021 ve 2022'de üretimin 2-4 milyar doza çıkarılması, COVID-19 ile küresel mücadele için kritik öneme sahip olacak. Ne yazık ki, bu hayat kurtarıcı araçlara erişimde önemli eşitsizlikler mevcut ve mRNA aşıları şu anda çoğunlukla yüksek gelirli ülkelerde uygulanıyor. Aşı üretimi maksimum seviyeye ulaşana kadar da eşitsizlik devam edecek.

Daha geniş bir açıdan bakıldığında, mRNA aşı bilimi alanında yeni bir ufuk vaat ediyor ve bize grip aşılarını geliştirmek ve sıtma, HIV ve tüberküloz gibi çok sayıda hastayı öldüren ve geleneksel yöntemlerle nispeten etkisiz olan hastalıklar için aşılar geliştirmek gibi diğer bulaşıcı hastalıkları önleme fırsatı veriyor. Daha önce aşı geliştirme olasılığının düşük olması ve kişiselleştirilmiş aşılara ihtiyaç duyulması nedeniyle başa çıkması zor olarak kabul edilen kanser gibi hastalıklar artık aşı geliştirme için değerlendirilebilir. mRNA sadece aşılarla ilgili değildir. Bugüne kadar hastalara enjekte ettiğimiz milyarlarca doz mRNA, protein replasmanı, RNA interferansı ve CRISPR-Cas (aralıklı kısa palindromik tekrarların düzenli kümeleri ve ilişkili Cas endonükleazları) gen düzenlemesi gibi diğer RNA terapilerinin önünü açarak güvenliğini kanıtlamıştır. RNA devrimi daha yeni başlamıştı.

Weissman ve Kariko'nun bilimsel başarıları milyonlarca hayat kurtardı ve Kariko'nun kariyer yolculuğu benzersiz olduğu için değil, evrensel olduğu için etkileyici. Doğu Avrupa ülkesinden sıradan bir vatandaş olarak, bilimsel hayallerinin peşinden gitmek için Amerika Birleşik Devletleri'ne göç etti, ancak ABD'deki kadro sistemi, yıllarca süren güvencesiz araştırma fonları ve görevden alınma ile mücadele etti. Laboratuvarı çalışır durumda tutmak ve araştırmalarına devam etmek için maaşında kesintiye bile razı oldu. Kariko'nun bilimsel yolculuğu, akademide çalışan birçok kadının, göçmenin ve azınlığın aşina olduğu zorlu bir yolculuk oldu. Eğer Dr. Kariko ile tanışacak kadar şanslıysanız, alçakgönüllülüğün anlamını bünyesinde barındırıyor; onu ayakta tutan şey, geçmişinin zorlukları olabilir.

Weissman ve Kariko'nun sıkı çalışması ve büyük başarıları, bilimsel sürecin her yönünü temsil ediyor. Adım yok, mesafe yok. Çalışmaları uzun ve zorlu; azim, bilgelik ve vizyon gerektiriyor. Dünya genelinde birçok insanın hâlâ aşıya erişemediğini unutmamakla birlikte, COVID-19 aşısı olma şansına sahip olan bizler, aşıların koruyucu faydaları için minnettarız. Üstün çalışmaları mRNA aşılarını gerçeğe dönüştüren iki temel bilim insanını tebrik ediyoruz. Onlara sonsuz minnettarlığımı ifade eden diğer birçok kişiye katılıyorum.