haberler

Yaşlıların en sık görülen hastalığı olan Alzheimer hastalığı, artık hemen hemen herkesin başına bela oluyor.

Alzheimer hastalığının tedavisindeki zorluklardan biri, tedavi edici ilaçların beyin dokusuna iletiminin kan-beyin bariyeri ile sınırlı olmasıdır. Çalışma, MRI kılavuzluğunda düşük yoğunluklu odaklanmış ultrasonun, Alzheimer hastalığı veya Parkinson hastalığı, beyin tümörleri ve amiyotrofik lateral skleroz gibi diğer nörolojik rahatsızlıkları olan hastalarda kan-beyin bariyerini geri dönüşümlü olarak açabildiğini buldu.

Batı Virginia Üniversitesi Rockefeller Nörobilim Enstitüsü'nde yakın zamanda gerçekleştirilen küçük çaplı bir kavram kanıtlama çalışması, odaklanmış ultrasonla birlikte aducanumab infüzyonu alan Alzheimer hastalarının kan-beyin bariyerini geçici olarak açtığını ve deney tarafındaki beyin amiloid beta (Aβ) yükünü önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. Araştırma, beyin bozuklukları için yeni tedavi kapıları açabilir.

Kan-beyin bariyeri, beyni zararlı maddelerden korurken temel besin maddelerinin geçişine izin verir. Ancak kan-beyin bariyeri aynı zamanda terapötik ilaçların beyne iletilmesini de engeller; bu da özellikle Alzheimer hastalığının tedavisinde ciddi bir sorun teşkil eder. Dünya yaşlandıkça, Alzheimer hastalığı olan kişi sayısı her geçen yıl artmakta ve tedavi seçenekleri sınırlı olduğundan sağlık hizmetleri üzerinde ağır bir yük oluşturmaktadır. Aducanumab, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından Alzheimer hastalığının tedavisi için onaylanmış bir amiloid beta (Aβ) bağlayıcı monoklonal antikor olmasına rağmen, kan-beyin bariyerini aşma kabiliyeti sınırlıdır.

Odaklanmış ultrason, sıkıştırma ve seyreltme arasında salınımlar oluşturan mekanik dalgalar üretir. Kana enjekte edildiğinde ve ultrasonik alana maruz kaldığında, kabarcıklar çevredeki doku ve kandan daha fazla sıkışır ve genişler. Bu salınımlar, kan damarı duvarında mekanik stres oluşturarak endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantıların gerilmesine ve açılmasına neden olur (Aşağıdaki Şekil). Sonuç olarak, kan-beyin bariyerinin bütünlüğü bozulur ve moleküllerin beyne yayılmasına izin verir. Kan-beyin bariyeri yaklaşık altı saat içinde kendiliğinden iyileşir.

Şekil, kan damarlarında mikrometre boyutunda kabarcıklar mevcut olduğunda, yönlü ultrasonun kılcal damar duvarları üzerindeki etkisini göstermektedir. Gazın yüksek sıkıştırılabilirliği nedeniyle, kabarcıklar çevre dokudan daha fazla büzülüp genişleyerek endotel hücreleri üzerinde mekanik strese neden olur. Bu süreç, sıkı bağlantıların açılmasına ve ayrıca astrosit uçlarının kan damarı duvarından düşmesine neden olarak kan-beyin bariyerinin bütünlüğünü bozar ve antikor difüzyonunu teşvik eder. Ayrıca, odaklanmış ultrasona maruz kalan endotel hücreleri aktif vakuolar taşıma aktivitelerini artırmış ve dışarı akış pompası işlevini baskılayarak beynin antikorları temizlemesini azaltmıştır. Şekil B, ultrason tedavi planını geliştirmek için bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG), başlangıçta 18F-flubitaban pozitron emisyon tomografisi (PET), odaklanmış ultrason tedavisinden önce antikor infüzyonu ve tedavi sırasında mikroveziküler infüzyon ve tedaviyi kontrol etmek için kullanılan mikroveziküler saçılma ultrason sinyallerinin akustik izlenmesini içeren tedavi programını göstermektedir. Odaklanmış ultrason tedavisinden sonra elde edilen görüntüler arasında, ultrason uygulanan bölgede kan-beyin bariyerinin açık olduğunu gösteren T1 ağırlıklı kontrastlı MR da yer almaktadır. Aynı bölgenin 24 ila 48 saatlik odaklanmış ultrason tedavisinden sonraki görüntüleri, kan-beyin bariyerinin tamamen iyileştiğini göstermiştir. Hastalardan birinde 26 hafta sonra yapılan takip sırasında yapılan 18F-flubitaban PET taraması, tedaviden sonra beyindeki Aβ seviyelerinde düşüş olduğunu göstermiştir. Şekil C, tedavi sırasında MR kılavuzluğunda odaklanmış ultrason kurulumunu göstermektedir. Yarım küre dönüştürücü başlık, MR'dan gelen gerçek zamanlı kılavuzluk kullanılarak beyinde tek bir odak noktasına birleşen 1.000'den fazla ultrason kaynağı içermektedir.

2001 yılında, odaklanmış ultrasonun kan-beyin bariyerini açtığı ilk kez hayvan çalışmalarında gösterilmiş ve daha sonraki klinik öncesi çalışmalar, odaklanmış ultrasonun ilaç iletimini ve etkinliğini artırabileceğini göstermiştir. O zamandan beri, odaklanmış ultrasonun ilaç almayan Alzheimer hastalarında kan-beyin bariyerini güvenli bir şekilde açabildiği ve ayrıca meme kanseri beyin metastazlarına karşı antikor taşıyabildiği bulunmuştur.

Mikro kabarcık teslimat süreci

Mikro kabarcıklar, genellikle ultrason tanısında kan akışını ve kan damarlarını gözlemlemek için kullanılan bir ultrason kontrast maddesidir. Ultrason tedavisi sırasında, oktafloropropanın fosfolipid kaplı, pirojenik olmayan kabarcık süspansiyonu intravenöz olarak enjekte edilmiştir (Şekil 1B). Mikro kabarcıklar, çapları 1 μm'den küçük ile 10 μm'den büyük arasında değişen, oldukça polidisperstir. Oktafloropropan, metabolize olmayan ve akciğerler yoluyla atılabilen kararlı bir gazdır. Kabarcıkları saran ve stabilize eden lipit kabuk, endojen fosfolipidlere benzer şekilde metabolize olan üç doğal insan lipidinden oluşur.

Odaklanmış ultrason üretimi

Odaklanmış ultrason, hastanın başını çevreleyen yarım küre biçimli bir dönüştürücü kask tarafından üretilir (Şekil 1C). Kask, yarım kürenin merkezine doğal olarak odaklanan 1024 bağımsız kontrollü ultrason kaynağıyla donatılmıştır. Bu ultrason kaynakları, sinüzoidal radyo frekans voltajlarıyla çalışır ve manyetik rezonans görüntüleme rehberliğinde ultrasonik dalgalar yayar. Hasta bir kask takar ve ultrason iletimini kolaylaştırmak için başın etrafında gazı alınmış su dolaşır. Ultrason, deri ve kafatasından geçerek hedef beyne ulaşır.

Kafatası kalınlığı ve yoğunluğundaki değişiklikler, ultrason yayılımını etkileyerek ultrasonun lezyona ulaşması için biraz farklı sürelere neden olur. Bu bozulma, kafatası şekli, kalınlığı ve yoğunluğu hakkında bilgi edinmek için yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi verileri elde edilerek düzeltilebilir. Bir bilgisayar simülasyon modeli, keskin odağı geri kazandırmak için her bir sürücü sinyalinin telafi edilmiş faz kaymasını hesaplayabilir. RF sinyalinin fazı kontrol edilerek, ultrason elektronik olarak odaklanabilir ve ultrason kaynak dizisini hareket ettirmeden geniş miktarda dokuyu kapsayacak şekilde konumlandırılabilir. Hedef dokunun konumu, kask takılıyken başın manyetik rezonans görüntülemesi ile belirlenir. Hedef hacim, her bir bağlantı noktasında 5-10 ms boyunca her 3 saniyede bir tekrarlanan ultrasonik dalgalar yayan üç boyutlu bir ultrasonik bağlantı noktaları ızgarasıyla doldurulur. İstenen kabarcık saçılma sinyali algılanana kadar ultrasonik güç kademeli olarak artırılır ve ardından 120 saniye boyunca tutulur. Bu işlem, hedef hacim tamamen kaplanana kadar diğer ağlarda tekrarlanır.

Kan-beyin bariyerinin açılması, ses dalgalarının genliğinin belirli bir eşiği aşmasını gerektirir. Bu eşiğin ötesinde, bariyerin geçirgenliği, artan basınç genliğiyle birlikte artarak doku hasarına yol açar. Bu hasar, eritrosit ekzosmoz, kanama, apoptoz ve nekroz olarak kendini gösterir ve bunların tümü genellikle kabarcık çökmesiyle (ataletsel kavitasyon olarak adlandırılır) ilişkilidir. Eşik, mikro kabarcık boyutuna ve kabuk malzemesine bağlıdır. Mikro kabarcıklar tarafından saçılan ultrasonik sinyallerin algılanması ve yorumlanmasıyla, maruziyet güvenli bir aralıkta tutulabilir.

Ultrason tedavisinden sonra, hedef bölgede kan-beyin bariyerinin açık olup olmadığını belirlemek için kontrast maddeli T1 ağırlıklı MR ve ekstravazasyon veya kanama olup olmadığını doğrulamak için T2 ağırlıklı görüntüler kullanıldı. Bu gözlemler, gerekirse diğer tedavilerin ayarlanması için rehberlik sağlar.

Terapötik etkinin değerlendirilmesi ve beklentisi

Araştırmacılar, tedavi öncesi ve sonrası 18F-flubitaban pozitron emisyon tomografisini karşılaştırarak, tedavinin beyin Aβ yükü üzerindeki etkisini ölçtüler ve tedavi edilen bölge ile karşı taraftaki benzer A bölgesi arasındaki Aβ hacmi farkını değerlendirdiler. Aynı ekip tarafından yapılan önceki araştırmalar, sadece ultrasona odaklanmanın Aβ seviyelerini hafifçe azaltabileceğini göstermiştir. Bu çalışmada gözlemlenen azalma, önceki çalışmalardan daha da fazlaydı.

Gelecekte, tedavinin beynin her iki tarafına da genişletilmesi, hastalığın ilerlemesini geciktirmedeki etkinliğini değerlendirmek açısından kritik öneme sahip olacaktır. Ayrıca, uzun vadeli güvenlik ve etkinliği belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmakta ve çevrimiçi MRI rehberliğine dayanmayan, uygun maliyetli terapötik cihazların daha geniş bir kitleye ulaşabilmesi için geliştirilmesi gerekmektedir. Yine de, bulgular, Aβ'yi temizleyen tedavi ve ilaçların Alzheimer'ın ilerlemesini yavaşlatabileceği konusunda iyimserliği artırmıştır.