Kaşeksi, kilo kaybı, kas ve yağ dokusu atrofisi ve sistemik inflamasyonla karakterize sistemik bir hastalıktır. Kaşeksi, kanser hastalarında başlıca komplikasyonlardan ve ölüm nedenlerinden biridir. Kanserin yanı sıra, kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, nörolojik hastalıklar, AIDS ve romatoid artrit gibi çeşitli kronik, malign olmayan hastalıklar da kaşeksiye neden olabilir. Kanser hastalarında kaşeksi görülme sıklığının %25 ila %70'e ulaşabildiği ve bu durumun hastaların yaşam kalitesini ciddi şekilde etkilediği ve tedaviye bağlı toksisiteyi ağırlaştırdığı tahmin edilmektedir.
Kaşeksinin etkili bir şekilde tedavi edilmesi, kanser hastalarının yaşam kalitesini ve prognozunu iyileştirmek için büyük önem taşımaktadır. Ancak, kaşeksinin patofizyolojik mekanizmalarının incelenmesinde bazı ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, olası mekanizmalara dayanarak geliştirilen birçok ilaç yalnızca kısmen etkili veya etkisizdir. Şu anda ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış etkili bir tedavi bulunmamaktadır.
Kaşeksi üzerine yapılan klinik araştırmaların başarısız olmasının birçok nedeni vardır ve temel neden, kaşeksinin mekanizması ve doğal seyrinin tam olarak anlaşılamamış olmasından kaynaklanıyor olabilir. Pekin Üniversitesi Gelecek Teknolojileri Fakültesi'nden Profesör Xiao Ruiping ve araştırmacı Hu Xinli, yakın zamanda Nature Metabolism dergisinde ortaklaşa bir makale yayınlayarak, laktik-GPR81 yolağının kanser kaşeksisinin oluşumundaki önemli rolünü ortaya koydular ve kaşeksi tedavisi için yeni bir fikir sundular. Bu makaleyi, Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol ve diğer dergilerden alınan makaleleri birleştirerek özetliyoruz.
Kilo kaybı genellikle azalan gıda alımı ve/veya artan enerji harcamasından kaynaklanır. Önceki çalışmalar, tümörle ilişkili kaşeksideki bu fizyolojik değişikliklerin tümör mikroçevresi tarafından salgılanan belirli sitokinler tarafından yönlendirildiğini ileri sürmüştür. Örneğin, büyüme farklılaşma faktörü 15 (GDF15), lipokalin-2 ve insülin benzeri protein 3 (INSL3) gibi faktörler, merkezi sinir sistemindeki iştah düzenleyici bölgelere bağlanarak gıda alımını engelleyebilir ve hastalarda anoreksiyaya yol açabilir. IL-6, PTHrP, aktivin A ve diğer faktörler, katabolik yolu aktive ederek ve enerji harcamasını artırarak kilo kaybına ve doku atrofisine neden olur. Şu anda, kaşeksi mekanizması üzerine yapılan araştırmalar esas olarak bu salgılanan proteinlere odaklanmıştır ve çok az çalışma tümör metabolitleri ile kaşeksi arasındaki ilişkiyi incelemiştir. Profesör Xiao Ruiping ve araştırmacı Hu Xinli, tümör metabolitleri perspektifinden tümörle ilişkili kaşeksinin önemli mekanizmasını ortaya koymak için yeni bir yaklaşım benimsemiştir.
İlk olarak, Profesör Xiao Ruiping'in ekibi, sağlıklı kontrollerin ve akciğer kanseri kaşeksisi olan fare modellerinin kanındaki binlerce metaboliti taramış ve kaşeksili farelerde en belirgin şekilde yükselen metabolitin laktik asit olduğunu bulmuştur. Serum laktik asit seviyesi tümör büyümesiyle artmış ve tümör taşıyan farelerin kilo değişimiyle güçlü bir korelasyon göstermiştir. Akciğer kanseri hastalarından toplanan serum örnekleri, laktik asidin insan kanser kaşeksisinin ilerlemesinde de önemli bir rol oynadığını doğrulamaktadır.
Yüksek laktik asit düzeylerinin kaşeksiye neden olup olmadığını belirlemek için araştırma ekibi, sağlıklı farelerin kanına deri altına yerleştirilen bir ozmotik pompa aracılığıyla laktik asit vererek serum laktik asit düzeylerini yapay olarak kaşeksili farelerin düzeyine yükseltti. 2 hafta sonra fareler, kilo kaybı, yağ ve kas dokusu atrofisi gibi tipik bir kaşeksi fenotipi geliştirdi. Bu sonuçlar, laktat kaynaklı yağ yeniden yapılanmasının kanser hücrelerinin oluşturduğu yeniden yapılanmaya benzer olduğunu göstermektedir. Laktat, yalnızca kanser kaşeksisinin karakteristik bir metaboliti değil, aynı zamanda kanser kaynaklı hiperkatabolik fenotipin de önemli bir aracısıdır.
Daha sonra, laktat reseptörü GPR81'in silinmesinin, serum laktat seviyelerini etkilemeden tümör ve serum laktat kaynaklı kaşeksi belirtilerini hafifletmede etkili olduğunu buldular. GPR81 yağ dokusunda yüksek oranda eksprese edildiğinden ve kaşeksi gelişimi sırasında yağ dokusunda iskelet kasından daha erken değiştiğinden, GPR81'in fare yağ dokusundaki spesifik nakavt etkisi, sistemik nakavt etkisine benzer olup, tümör kaynaklı kilo kaybını ve yağ ve iskelet kası tüketimini iyileştirir. Bu durum, yağ dokusundaki GPR81'in laktik asit kaynaklı kanser kaşeksisinin gelişimi için gerekli olduğunu göstermektedir.
Daha ileri çalışmalar, laktik asit moleküllerinin GPR81'e bağlandıktan sonra, klasik PKA yolu yerine Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 sinyal yolu aracılığıyla yağlı esmerleşmeyi, lipolizi ve sistemik ısı üretiminin artmasını yönlendirdiğini doğruladı.
Kanserle ilişkili kaşeksi patogenezinde ümit verici sonuçlara rağmen, bu bulgular henüz etkili tedavilere dönüşmemiştir. Bu nedenle, şu anda bu hastalar için bir tedavi standardı bulunmamaktadır. Ancak ESMO ve Avrupa Klinik Beslenme ve Metabolizma Derneği gibi bazı dernekler klinik kılavuzlar geliştirmiştir. Uluslararası kılavuzlar, beslenme, egzersiz ve ilaç tedavisi gibi yaklaşımlarla metabolizmayı teşvik etmeyi ve katabolizmayı azaltmayı şiddetle önermektedir.
Gönderi zamanı: 28 Nis 2024