Karma hiperlipidemi, düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (LDL) ve trigliseridden zengin lipoproteinlerin plazma düzeylerinin yükselmesiyle karakterize olup, bu hasta grubunda aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskinin artmasına yol açar.
ANGPTL3, lipoprotein lipaz ve endosepiazın yanı sıra trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin karaciğere alımını da inhibe eder. ANGPTL3 inaktive varyantını taşıyanlarda trigliserit, LDL kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol ve HDL dışı kolesterol düzeyleri daha düşüktü ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski daha düşüktü. Zodasiran, karaciğerde ANGPTL3 ekspresyonunu hedef alan küçük bir girişimci RNA (RNAi) ilacıdır.
Karma hiperlipidemi, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-K) ve trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin yüksek seviyelerini ifade eder. Trigliserit açısından zengin lipoproteinler (kilomikronlar, çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) ve rezidüel kolesterol dahil) aterosklerotik hastalığın gelişiminde önemli rol oynar. Karma hiperlipidemi için etkili bir tedavi yoktur.
Bates'in trigliserid (TG) seviyelerini düşürdüğü bilinmektedir, ancak bu düşüş sınırlıdır. Aynı zamanda, Bates dahil TG düşürücü ilaçların (eikosapentaenoik asetik asit vb.) yüksek rezidüel kolesterol seviyelerinin neden olduğu aterosklerotik hastalık riski üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Ayrıca, halihazırda statin kullanan hastalarda yapılan önceki çalışmalar, kombine TG düşürücü ilaçların kardiyovasküler olay riskini azaltmadığını göstermiştir. Bu faktörler, karma hiperlipideminin tedavisini oldukça zorlaştırmaktadır.
ANGPTL3 (anjiyopoietin benzeri protein 3), lipoprotein lipaz, endosepiaz ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) reseptörüne bağlı hepatik lipoprotein geri alımını geri dönüşümlü olarak inhibe ederek TG ve yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterol (HDL-K) dahil olmak üzere lipidleri ve lipoprotein metabolizmasını düzenler. ANGPTL3 inaktivasyon varyantının lipoprotein lipaz ve endosepiaz aktivitesinde artışa yol açtığı ve bunun da çoğu durumda düşük plazma lipoprotein düzeylerine yol açtığı bulunmuştur. Bunlara trigliserit açısından zengin lipoproteinler (yani Şilomikronlar, artık kolesterol, VLDL, orta yoğunluklu lipoprotein [IDL]), LDL, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), lipoprotein (a) ve bunların kolesterol bileşenleri dahildir. Bu varyantı taşıyan heterozigot kişilerde aterosklerotik hastalık riski yaklaşık %40 azalmıştır ve olumsuz bir klinik fenotip bulunmamıştır. ANGPTL3 karaciğerde ifade edilir ve mRNA'sını hedef alan gen susturma terapileri, küçük girişimci RNA (siRNA) ilaçları olarak bilinir ve hiperlipidemi için umut verici bir hibrit tedavidir.
12 Eylül 2024'te New England Journal of Medicine (NEJM), siRNA ilacı zodasiranın karma hiperlipidemisi olan hastalarda TG düzeylerini önemli ölçüde azalttığını doğrulayan bir ARCHES 2 çalışması yayınladı [1]. ARCHES-2, çift kör, plasebo kontrollü, doz aralığı araştırması faz 2b çalışmasıdır. Karma hiperlipidemisi olan toplam 204 hasta (açlık TG düzeyleri 150-499 mg/dL, LDL-C düzeyleri ³70 mg/dL veya HDL dışı-C düzeyleri ³100 mg/dL) çalışmaya dahil edildi. Zodasiran 50 mg grubu, 100 mg grubu, 200 mg grubu ve plasebo kontrol grubuna ayrıldılar. Hastalara 1. ve 12. haftalarda deri altı enjeksiyonlar uygulandı ve 36. haftaya kadar takip profilaksisi uygulandı.
Birincil son nokta, başlangıç seviyesinden 24. haftaya kadar TG'deki yüzdelik değişimdi. Çalışma, 24. haftada zodasiran grubundaki TG düzeylerinin doz bağımlı bir şekilde önemli ölçüde azaldığını buldu (her doz grubundaki TG düzeyleri, plasebo grubuna kıyasla sırasıyla 51, 57 ve 63 yüzde puanı azaldı) (tüm karşılaştırmalar için P<0,001). ANGPTL3 de sırasıyla 54 yüzde puanı, 70 yüzde puanı ve 74 yüzde puanı azaldı. HDL-K dışı düzeyler sırasıyla 29 yüzde puanı, 29 yüzde puanı ve 36 yüzde puanı azaldı, apolipoprotein B düzeyleri 19 yüzde puanı, 15 yüzde puanı ve 22 yüzde puanı azaldı ve LDL-K düzeyleri sırasıyla 16 yüzde puanı, 14 yüzde puanı ve 20 yüzde puanı azaldı ve bu sonuçlar 36. haftaya kadar devam etti. 24. haftada, zodasiran
200 mg grubundaki hastaların %88'inde açlık TG normal aralığa düşmüştü.
1. ve 12. günlerdeki kırmızı oklar zodasiran veya plasebo uygulamasını göstermektedir.
Açlık TG düzeyleri 24. haftada normale düştü (150
(mg/dL veya daha az)
Her sütun bir hastayı temsil ediyor.
Çalışmada ayrıca zotasiran'ın tüm doz gruplarında güvenli olduğu, sadece 2 hastanın advers olaylar nedeniyle çalışmayı bıraktığı (plasebo grubunda 1 ve 100 mg zotasiran grubunda 1) gözlendi. Zotasiran grubundaki tüm ciddi advers olaylar çalışmanın sonunda düzeldi ve plasebo grubunda bir ölüm meydana geldi. Endişe verici tek advers olay, 200 mg zotasiran grubunda plaseboya kıyasla HBA1c'de görülen artıştı (başlangıç seviyesinden 24. haftaya ortalama değişim [±SD], önceden diyabeti olan hastalarda %0,38±0,66'ya kıyasla -0,03±0,88%). Diyabeti olmayan hastalarda ise bu oran %0,12±0,19'a kıyasla -0,03±0,19% idi.
Özellikle, çalışmadaki hastaların neredeyse tamamı (%96) statinlerle (bunların %37'si yüksek doz statinlerdi), %1'i proprotein dönüştürücü enzim subtilisin 9 inhibitörü (PCSK9i) ve %21'i fibratlarla tedavi ediliyordu. Bu nedenle, mevcut konvansiyonel tedavi rejimine zodasiran eklenmesiyle bile önemli lipid düşürücü etkiler elde edildi ve bu da gelecekte karma hiperlipidemi tedavisi için yeni bir rejim sağladı.
24. haftada, çalışmada kullanılan 200 mg'lık maksimum zotasiran dozu, rezidüel kolesterol seviyelerini plaseboya kıyasla 34,4 mg/dL azaltmıştır. Mevcut modellere göre, bu düşüşün majör kardiyak advers olayları %20 oranında azaltması beklenmektedir. Zodasiran, hastalarda kardiyovasküler olay riskini azaltmak için tüm lipoprotein bileşenleri için monoterapi olarak kullanılma potansiyeline sahiptir. Bu nedenle, bu ilacın aterosklerotik hastalık riskini azaltma potansiyelini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
NEJM'de eş zamanlı olarak yayınlanan Faz 2b, çift kör, randomize, plasebo kontrollü MUIR çalışmasında, karma hiperlipidemiyi tedavi etmek için başka bir siRNA ilacı olan plozasiran kullanılmıştır [2]. plozasiran, karaciğerde TG metabolizmasının düzenleyicisi olan apolipoprotein C3'ü (APOC3) kodlayan gen olan APOC3'ün ekspresyonunu azaltarak TG ve rezidüel kolesterol seviyelerini düşürmek üzere tasarlanmıştır. Çalışmada gözlemlenen TG ve rezidüel kolesterol seviyelerindeki azalmalar, ARCHES-2 çalışmasında bulunanlara benzerdi. Bu nedenle, karma hiperlipidemisi olan hastalarda, iki ilacın trigliserit açısından zengin lipoprotein ve rezidüel kolesterol seviyelerini düşürmede benzer etkilere sahip olduğu düşünülmektedir.
İki siRNA çalışmasının sonuçları, bu ilacın karma hiperlipidemi tedavisinde yeni seçenekler getirecek ve hastalarda kardiyovasküler sonuçları iyileştirecek çok umut verici bir ilaç sınıfı olduğunu göstermektedir.
Gönderim zamanı: 15 Eylül 2024