haberler

Akciğer nakli, ileri akciğer hastalıkları için kabul görmüş bir tedavi yöntemidir. Son birkaç on yılda akciğer nakli, nakil alıcılarının taranması ve değerlendirilmesi, donör akciğerlerin seçimi, korunması ve dağıtımı, cerrahi teknikler, ameliyat sonrası tedavi, komplikasyon yönetimi ve immünsüpresyon alanlarında kayda değer ilerlemeler kaydetmiştir.

60 yılı aşkın bir süredir akciğer nakli, deneysel bir tedaviden, yaşamı tehdit eden akciğer hastalıkları için kabul görmüş standart bir tedaviye dönüşmüştür. Primer greft disfonksiyonu, kronik transplant akciğer disfonksiyonu (CLAD), fırsatçı enfeksiyon riskinde artış, kanser ve immünosupresyona bağlı kronik sağlık sorunları gibi yaygın sorunlara rağmen, doğru alıcının seçilmesiyle hasta sağ kalımı ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesi konusunda umut verici sonuçlar elde edilmiştir. Akciğer nakli dünya çapında giderek yaygınlaşırken, operasyon sayısı hala artan talebe ayak uyduramamaktadır. Bu derleme, akciğer naklindeki mevcut durum ve son gelişmelerin yanı sıra, bu zorlu ancak potansiyel olarak yaşamı değiştirebilecek tedavinin etkili bir şekilde uygulanması için gelecekteki fırsatlara odaklanmaktadır.

Potansiyel alıcıların değerlendirilmesi ve seçimi
Uygun donör akciğerleri nispeten kıt olduğundan, nakil merkezlerinin etik olarak, nakilden net fayda görme olasılığı en yüksek olan potansiyel alıcılara donör organları tahsis etmeleri gerekmektedir. Bu tür potansiyel alıcıların geleneksel tanımı, nakledilen akciğerlerin tamamen işlevsel olduğu varsayıldığında, nakilden sonra 2 yıl içinde akciğer hastalığından ölme risklerinin %50'den fazla ve 5 yıl hayatta kalma şanslarının %80'den fazla olduğudur. Akciğer nakli için en yaygın endikasyonlar pulmoner fibrozis, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, pulmoner vasküler hastalık ve kistik fibrozistir. Hastalar, ilaç ve cerrahi tedavilerin maksimum kullanımına rağmen azalmış akciğer fonksiyonu, azalmış fiziksel fonksiyon ve hastalık ilerlemesi temelinde sevk edilir; hastalığa özgü diğer kriterler de dikkate alınır. Prognoz zorlukları, bilinçli ortak karar vermeyi iyileştirmek ve başarılı nakil sonuçlarına yönelik potansiyel engelleri değiştirme fırsatı sunmak için daha iyi risk-fayda danışmanlığına olanak tanıyan erken sevk stratejilerini desteklemektedir. Multidisipliner ekip, akciğer nakli ihtiyacını ve hastanın immünosüpresif ilaç kullanımına bağlı nakil sonrası komplikasyon riskini (örneğin, yaşamı tehdit edebilecek enfeksiyon riski) değerlendirecektir. Akciğer dışı organ disfonksiyonu, fiziksel uygunluk, ruh sağlığı, sistemik bağışıklık ve kanser taraması kritik öneme sahiptir. Koroner ve serebral arterler, böbrek fonksiyonu, kemik sağlığı, özofagus fonksiyonu, psikososyal kapasite ve sosyal destek gibi özel değerlendirmeler kritik öneme sahiptir ve nakil uygunluğunun belirlenmesinde eşitsizliklerden kaçınmak için şeffaflığın korunmasına özen gösterilir.

Çoklu risk faktörleri, tek bir risk faktöründen daha zararlıdır. Nakil önündeki geleneksel engeller arasında ileri yaş, obezite, kanser öyküsü, kritik hastalık ve eşlik eden sistemik hastalıklar yer alır, ancak bu faktörler son zamanlarda sorgulanmaya başlanmıştır. Alıcıların yaşı giderek artmaktadır ve 2021 yılına kadar Amerika Birleşik Devletleri'ndeki alıcıların %34'ü 65 yaşın üzerinde olacaktır; bu da kronolojik yaş yerine biyolojik yaşa artan bir vurgu olduğunu göstermektedir. Artık, altı dakikalık yürüme mesafesine ek olarak, genellikle fiziksel rezervlere ve stres faktörlerine beklenen tepkilere odaklanan daha resmi bir kırılganlık değerlendirmesi de yapılmaktadır. Kırılganlık, akciğer nakli sonrası kötü sonuçlarla ilişkilendirilir ve kırılganlık genellikle vücut kompozisyonuyla ilişkilidir. Obezite ve vücut kompozisyonunu hesaplama yöntemleri gelişmeye devam etmekte, vücut kitle indeksine daha az, yağ içeriğine ve kas kütlesine daha fazla odaklanmaktadır. Akciğer nakli sonrası iyileşme yeteneğini daha iyi tahmin etmek için, sendeleme, oligomiyozis ve dayanıklılığı ölçmeyi vaat eden araçlar geliştirilmektedir. Ameliyat öncesi akciğer rehabilitasyonu ile vücut kompozisyonunu ve güçsüzlüğü değiştirmek ve böylece sonuçları iyileştirmek mümkündür.

Akut kritik hastalık durumunda, güçsüzlüğün boyutunu ve iyileşme yeteneğini belirlemek özellikle zordur. Mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda nakil eskiden nadirdi, ancak artık daha yaygın hale gelmektedir. Ayrıca, nakil öncesi geçiş tedavisi olarak ekstrakorporeal yaşam desteğinin kullanımı son yıllarda artmıştır. Teknolojideki ve damar erişimindeki gelişmeler, ekstrakorporeal yaşam desteği alan bilinçli ve özenle seçilmiş hastaların bilgilendirilmiş onam prosedürlerine ve fiziksel rehabilitasyona katılmalarını ve nakil sonrasında nakil öncesinde ekstrakorporeal yaşam desteğine ihtiyaç duymayan hastalara benzer sonuçlar elde etmelerini mümkün kılmıştır.
Eşlik eden sistemik hastalık daha önce mutlak kontrendikasyon olarak kabul ediliyordu, ancak nakil sonrası sonuçlara etkisi artık özel olarak değerlendirilmelidir. Nakil ile ilişkili immünosupresyonun kanser tekrarlama olasılığını artırdığı göz önüne alındığında, önceden var olan maligniteler hakkındaki önceki kılavuzlarda, hastaların nakil bekleme listesine alınmadan önce beş yıl boyunca kansersiz olmaları gerekliliği vurgulanmıştır. Ancak, kanser tedavileri daha etkili hale geldikçe, artık kanser tekrarlama olasılığının hasta özelinde değerlendirilmesi önerilmektedir. Sistemik otoimmün hastalık geleneksel olarak kontrendike olarak kabul edilmiştir; ancak bu görüş sorunludur çünkü ilerlemiş akciğer hastalığı bu tür hastaların yaşam beklentisini sınırlama eğilimindedir. Yeni kılavuzlar, skleroderma ile ilişkili özofageal problemler gibi sonuçları olumsuz etkileyebilecek hastalık belirtilerini azaltmak için akciğer naklinden önce daha hedefli hastalık değerlendirmesi ve tedavisi yapılmasını önermektedir.
Belirli HLA alt sınıflarına karşı dolaşımda bulunan antikorlar, bazı potansiyel alıcıların belirli donör organlarına alerjik reaksiyon göstermesine neden olabilir ve bu da daha uzun bekleme sürelerine, nakil olasılığının azalmasına, akut organ reddine ve CLAD riskinin artmasına yol açabilir. Bununla birlikte, aday alıcı antikorları ile donör tipleri arasında yapılan bazı nakillerde, plazma değişimi, intravenöz immünoglobulin ve anti-B hücre tedavisi gibi ameliyat öncesi desensitizasyon rejimleriyle benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Donör akciğerin seçimi ve uygulanması
Organ bağışı fedakârca bir davranıştır. Bağışçının rızasını almak ve özerkliğine saygı göstermek en önemli etik faktörlerdir. Bağışçının akciğerleri göğüs travması, CPR, aspirasyon, emboli, ventilatör kaynaklı yaralanma veya enfeksiyon ya da nörojenik hasar nedeniyle hasar görebilir, bu nedenle birçok bağışçının akciğeri nakil için uygun değildir. ISHLT (Uluslararası Kalp ve Akciğer Nakli Derneği).
Akciğer Nakli, nakil merkezinden nakil merkezine değişen genel kabul görmüş donör kriterlerini tanımlar. Aslında, çok az donör akciğer bağışı için "ideal" kriterleri karşılamaktadır (Şekil 2). Donör akciğerlerinin kullanımının artması, donör kriterlerinin gevşetilmesi (yani, geleneksel ideal standartları karşılamayan donörler), dikkatli değerlendirme, aktif donör bakımı ve in vitro değerlendirme yoluyla sağlanmıştır (Şekil 2). Donörün aktif sigara içme öyküsü, alıcıda primer greft disfonksiyonu için bir risk faktörüdür, ancak bu tür organların kullanımından kaynaklanan ölüm riski sınırlıdır ve hiç sigara içmeyen birinden donör akciğeri için uzun süre beklemenin ölüm sonuçlarıyla karşılaştırılmalıdır. Titizlikle seçilmiş ve başka risk faktörü olmayan yaşlı (70 yaşından büyük) donörlerden alınan akciğerlerin kullanılması, genç donörlerinkine benzer alıcı sağ kalımı ve akciğer fonksiyonu sonuçları elde edebilir.

Çoklu organ bağışçılarına uygun bakım ve olası akciğer bağışının değerlendirilmesi, bağışçı akciğerlerinin nakil için uygun olma olasılığının yüksek olmasını sağlamak için çok önemlidir. Mevcut akciğerlerin çok azı ideal bir bağışçı akciğerinin geleneksel tanımını karşılasa da, kriterlerin bu geleneksel kriterlerin ötesine genişletilmesi, sonuçlardan ödün vermeden organların başarılı bir şekilde kullanılmasını sağlayabilir. Standart akciğer koruma yöntemleri, alıcıya nakledilmeden önce organın bütünlüğünün korunmasına yardımcı olur. Organlar, kriyostatik koruma veya hipotermi veya normal vücut sıcaklığında mekanik perfüzyon gibi farklı koşullar altında nakil tesislerine nakledilebilir. Acil nakil için uygun görülmeyen akciğerler, daha objektif olarak değerlendirilebilir ve in vitro akciğer perfüzyonu (EVLP) ile tedavi edilebilir veya nakildeki organizasyonel engelleri aşmak için daha uzun süre korunabilir. Akciğer nakli türü, prosedürü ve intraoperatif destek, hastanın ihtiyaçlarına ve cerrahın deneyim ve tercihlerine bağlıdır. Nakil beklerken hastalıkları önemli ölçüde kötüleşen potansiyel akciğer nakli alıcıları için, ekstrakorporeal yaşam desteği, nakil öncesi geçiş tedavisi olarak düşünülebilir. Ameliyat sonrası erken komplikasyonlar arasında kanama, hava yolu veya vasküler anastomoz tıkanıklığı ve yara enfeksiyonu yer alabilir. Göğüsteki frenik veya vagus sinirine verilen hasar, sırasıyla diyafram fonksiyonunu ve mide boşalmasını etkileyen diğer komplikasyonlara yol açabilir. Donör akciğerinde implantasyon ve reperfüzyondan sonra erken akut akciğer hasarı, yani primer greft disfonksiyonu olabilir. Erken ölüm riski yüksek olan primer greft disfonksiyonunun şiddetini sınıflandırmak ve tedavi etmek anlamlıdır. Potansiyel donör akciğer hasarı ilk beyin hasarından sonraki saatler içinde meydana geldiğinden, akciğer yönetimi uygun ventilasyon ayarlarını, alveolar reekspansiyonu, bronkoskopi ve aspirasyon ve lavajı (kültür örnekleri için), hasta sıvı yönetimini ve göğüs pozisyonu ayarlamasını içermelidir. ABO, A, B, AB ve O kan gruplarını, CVP, santral venöz basıncı, DCD, kardiyak ölümden akciğer donörünü, ECMO, ekstrakorporeal membran oksijenasyonunu, EVLW, ekstravasküler pulmoner suyu, PaO2/FiO2, arteriyel parsiyel oksijen basıncının solunan oksijen konsantrasyonuna oranını ve PEEP, pozitif son ekspirasyon basıncını ifade eder. PiCCO, nabız indeksi dalga formunun kardiyak çıktısını temsil eder.
Bazı ülkelerde, kardiyak ölümlü hastalarda kontrollü donör akciğer (DCD) kullanımı %30-40'a yükselmiş ve benzer akut organ reddi, CLAD ve sağkalım oranları elde edilmiştir. Geleneksel olarak, enfekte olmayan alıcılara nakil için bulaşıcı virüsle enfekte donörlerden organlardan kaçınılmalıdır; ancak son yıllarda, hepatit C virüsüne (HCV) doğrudan karşı etkili antiviral ilaçlar, HCV pozitif donör akciğerlerinin HCV negatif alıcılara güvenli bir şekilde nakledilmesini sağlamıştır. Benzer şekilde, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) pozitif donör akciğerleri HIV pozitif alıcılara nakledilebilir ve hepatit B virüsü (HBV) pozitif donör akciğerleri, HBV'ye karşı aşılanmış ve bağışık olan alıcılara nakledilebilir. Aktif veya daha önce SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş donörlerden akciğer nakli yapıldığı bildirilmiştir. Donör akciğerlerini nakil için bulaşıcı virüslerle enfekte etmenin güvenliğini belirlemek için daha fazla kanıta ihtiyacımız var.
Birden fazla organ elde etmenin karmaşıklığı nedeniyle, donör akciğerlerinin kalitesini değerlendirmek zordur. Değerlendirme için in vitro akciğer perfüzyon sistemi kullanmak, donör akciğer fonksiyonunun ve kullanımdan önce onarım potansiyelinin daha ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmesini sağlar (Şekil 2). Donör akciğeri yaralanmaya karşı oldukça hassas olduğundan, in vitro akciğer perfüzyon sistemi hasarlı donör akciğerini onarmak için spesifik biyolojik tedavilerin uygulanması için bir platform sağlar (Şekil 2). İki randomize çalışma, geleneksel kriterleri karşılayan donör akciğerlerinin in vitro normal vücut sıcaklığında akciğer perfüzyonunun güvenli olduğunu ve nakil ekibinin bu şekilde saklama süresini uzatabileceğini göstermiştir. Donör akciğerlerinin buz üzerinde 0 ila 4°C yerine daha yüksek hipotermide (6 ila 10°C) saklanmasının mitokondri sağlığını iyileştirdiği, hasarı azalttığı ve akciğer fonksiyonunu iyileştirdiği bildirilmiştir. Yarı seçici günlük nakillerde, daha uzun gecelik saklamanın nakil sonrası iyi sonuçlar elde ettiği bildirilmiştir. 10°C'de saklama ile standart kriyoprezervasyonu karşılaştıran geniş kapsamlı, eşit güvenlikli bir çalışma şu anda devam etmektedir (ClinicalTrials.gov'da NCT05898776 kayıt numarası). İnsanlar, çoklu organ bağışı merkezleri aracılığıyla zamanında organ kurtarmayı ve organ onarım merkezleri aracılığıyla organ fonksiyonunu iyileştirmeyi giderek daha fazla teşvik ediyor, böylece daha kaliteli organlar nakil için kullanılabiliyor. Bu değişikliklerin nakil ekosistemindeki etkisi hala değerlendirilmektedir.
Kontrol edilebilir DCD organlarını korumak için, ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (EKMO) yoluyla normal vücut sıcaklığının yerinde lokal perfüzyonu, karın organlarının işlevini değerlendirmek ve akciğerler de dahil olmak üzere torasik organların doğrudan alınmasını ve korunmasını desteklemek için kullanılabilir. Göğüs ve karında normal vücut sıcaklığının lokal perfüzyonundan sonra akciğer nakli deneyimi sınırlıdır ve sonuçlar çelişkilidir. Bu işlemin kadavra donörlere zarar verebileceği ve organ toplamanın temel etik ilkelerini ihlal edebileceği endişeleri vardır; bu nedenle, normal vücut sıcaklığında lokal perfüzyona henüz birçok ülkede izin verilmemektedir.

Kanser
Akciğer nakli sonrası popülasyonda kanser görülme sıklığı genel popülasyona göre daha yüksektir ve prognoz kötü olma eğilimindedir; ölümlerin %17'sini oluşturur. Akciğer kanseri ve nakil sonrası lenfoproliferatif hastalık (PTLD), kansere bağlı ölümlerin en yaygın nedenleridir. Uzun süreli immünosupresyon, daha önce sigara içmenin etkileri veya altta yatan akciğer hastalığı riski, tek akciğer alıcısının kendi akciğerinde akciğer kanseri geliştirme riskine yol açar, ancak nadir durumlarda, donörden geçen subklinik akciğer kanseri nakledilen akciğerlerde de ortaya çıkabilir. Melanom dışı cilt kanseri, nakil alıcıları arasında en sık görülen kanser türü olduğundan, düzenli cilt kanseri takibi esastır. Epstein-Barr virüsünün neden olduğu B hücreli PTLD, önemli bir hastalık ve ölüm nedenidir. PTLD minimal immünosupresyonla çözülebilse de, genellikle rituksimab ile B hücresi hedefli tedavi, sistemik kemoterapi veya her ikisi birden gereklidir.
Hayatta kalma ve uzun vadeli sonuçlar
Akciğer nakli sonrası sağkalım, diğer organ nakillerine kıyasla sınırlı kalmakta olup, medyan 6,7 yıl olup, otuz yıldır hastaların uzun dönem sonuçlarında çok az ilerleme kaydedilmiştir. Bununla birlikte, birçok hasta yaşam kalitesi, fiziksel durum ve hasta tarafından bildirilen diğer sonuçlarda önemli iyileşmeler yaşamıştır; Akciğer naklinin terapötik etkilerinin daha kapsamlı bir değerlendirmesini yapmak için, bu hastalar tarafından bildirilen sonuçlara daha fazla dikkat etmek gerekmektedir. Karşılanmamış önemli bir klinik ihtiyaç, gecikmiş greft yetmezliği veya uzun süreli immünsüpresyonun ölümcül komplikasyonlarından kaynaklanan alıcı ölümünü ele almaktır. Akciğer nakli alıcıları için, bir yandan greft fonksiyonunu izleyerek ve koruyarak, diğer yandan immünsüpresyonun olumsuz etkilerini en aza indirerek ve alıcının fiziksel ve ruhsal sağlığını destekleyerek alıcının genel sağlığını korumak için ekip çalışması gerektiren aktif uzun dönemli bakım verilmelidir (Şekil 1).
Gelecek yönü
Akciğer nakli, kısa sürede büyük ilerleme kaydeden, ancak henüz tam potansiyeline ulaşamamış bir tedavi yöntemidir. Uygun donör akciğerlerinin yetersizliği büyük bir sorun olmaya devam etmekte ve donörlerin değerlendirilmesi ve bakımı, donör akciğerlerinin tedavisi ve onarımı ve donör korunumunun iyileştirilmesi için yeni yöntemler geliştirilmeye devam etmektedir. Net faydaları daha da artırmak için donörler ve alıcılar arasındaki eşleşmeyi iyileştirerek organ dağıtım politikalarını iyileştirmek gerekmektedir. Özellikle donörden elde edilen serbest DNA ile moleküler tanı yöntemleriyle red veya enfeksiyonun teşhisine veya bağışıklık baskılanmasının en aza indirilmesine yönelik artan bir ilgi vardır; ancak bu tanı yöntemlerinin mevcut klinik greft izleme yöntemlerine ek olarak kullanımı henüz belirlenmemiştir.
Akciğer nakli alanı, konsorsiyumların oluşturulmasıyla gelişmiştir (örneğin, ClinicalTrials.gov kayıt numarası NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org). Birlikte çalışma yolu, primer greft disfonksiyonunun önlenmesi ve tedavisi, CLAD tahmini, erken tanı ve iç noktalar (endotipleme), sendromun iyileştirilmesine yardımcı olacaktır. Primer greft disfonksiyonu, antikor aracılı rejeksiyon, ALAD ve CLAD mekanizmalarının incelenmesinde daha hızlı ilerleme kaydedilmiştir. Kişiselleştirilmiş immünosüpresif tedavi yoluyla yan etkileri en aza indirmek ve ALAD ve CLAD riskini azaltmak, ayrıca hasta merkezli sonuçları tanımlamak ve bunları sonuç ölçütlerine dahil etmek, akciğer naklinin uzun vadeli başarısını artırmanın anahtarı olacaktır.