haberler

Kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücre tedavisi, tekrarlayan veya dirençli hematolojik maligniteler için önemli bir tedavi haline gelmiştir. Şu anda Amerika Birleşik Devletleri'nde pazara sunulan altı oto-CAR T ürünü onaylanmışken, Çin'de dört CAR-T ürünü listelenmiştir. Ayrıca, çeşitli otolog ve allojenik CAR-T ürünleri de geliştirilme aşamasındadır. Bu yeni nesil ürünlere sahip ilaç şirketleri, katı tümörleri hedef alarak hematolojik maligniteler için mevcut tedavilerin etkinliğini ve güvenliğini artırmak için çalışmaktadır. CAR T hücreleri ayrıca otoimmün hastalıklar gibi malign olmayan hastalıkları tedavi etmek için de geliştirilmektedir.

CAR-T'nin maliyeti yüksektir (şu anda ABD'de CAR-T/CAR maliyeti 370.000 ila 530.000 ABD doları arasındadır ve Çin'deki en ucuz CAR-T ürünleri 999.000 yuan/arabadır). Dahası, şiddetli toksik reaksiyonların (özellikle 3/4 derece immüno-efektör hücre ilişkili nörotoksik sendrom [ICANS] ve sitokin salınım sendromu [CRS]) yüksek görülme sıklığı, düşük ve orta gelirli kişilerin CAR-T hücre tedavisi almasının önünde büyük bir engel haline gelmiştir.

Son zamanlarda, Mumbai Hindistan Teknoloji Enstitüsü ve Mumbai Tata Memorial Hastanesi, yeni bir insanlaştırılmış CD19 CAR T ürünü (NexCAR19) geliştirmek için işbirliği yaptı; ürünün etkinliği mevcut ürünlere benzer, ancak güvenliği daha iyi, en önemlisi maliyeti ABD'deki benzer ürünlerin sadece onda biri.

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan altı CAR T tedavisinden dördü gibi, NexCAR19 da CD19'u hedef alır. Ancak, Amerika Birleşik Devletleri'nde ticari olarak onaylanan ürünlerde, CAR'ın ucundaki antikor parçası genellikle farelerden gelir ve bu da bağışıklık sisteminin onu yabancı olarak tanıması ve sonunda temizlemesi nedeniyle kalıcılığını sınırlar. NexCAR19, fare antikorunun ucuna bir insan proteini ekler.

Laboratuvar çalışmaları, "insanlaştırılmış" Cars'ın antitümör aktivitesinin fare kaynaklı Cars'ınkine benzer olduğunu, ancak daha düşük seviyelerde indüklenmiş sitokin üretimine sahip olduğunu göstermiştir. Sonuç olarak, hastalarda CAR T tedavisi sonrası ciddi CRS geliştirme riski azalmıştır, bu da güvenliğin arttığı anlamına gelir.

Maliyetleri düşük tutmak için NexCAR19'un araştırma ekibi, ürünün geliştirme, test ve üretimini tamamen, iş gücünün yüksek gelirli ülkelere göre daha ucuz olduğu Hindistan'da gerçekleştirdi.
Araştırmacılar, CAR'ı T hücrelerine enjekte etmek için genellikle lentivirüsler kullanırlar, ancak lentivirüsler pahalıdır. Amerika Birleşik Devletleri'nde, 50 kişilik bir deneme için yeterli sayıda lentiviral vektör satın almak 800.000 dolara mal olabilir. NexCAR19 geliştirme şirketindeki bilim insanları, gen aktarım aracını kendileri geliştirerek maliyetleri önemli ölçüde düşürdüler. Ayrıca, Hintli araştırma ekibi, pahalı otomatik makinelerin kullanımından kaçınarak, tasarlanmış hücreleri seri üretmenin daha ucuz bir yolunu buldu. NexCAR19'un şu anda birim maliyeti yaklaşık 48.000 dolar, yani ABD'li muadilinin onda biri. NexCAR19'u geliştiren şirketin başkanına göre, ürünün maliyetinin gelecekte daha da düşmesi bekleniyor.

Son olarak, bu tedavinin diğer FDA onaylı ürünlere kıyasla daha güvenli olması, çoğu hastanın tedaviyi aldıktan sonra yoğun bakım ünitesinde iyileşmek zorunda kalmaması anlamına geliyor ve bu da hastalar için maliyetleri daha da düşürüyor.

Mumbai'deki Tata Memorial Centre'da tıbbi onkolog olan Hasmukh Jain, Amerikan Hematoloji Derneği'nin (ASH) 2023 yıllık toplantısında NexCAR19'un Faz 1 ve Faz 2 denemelerinin birleşik veri analizini bildirdi.
Faz 1 çalışması (n=10), relaps/refrakter diffüz büyük B hücreli lenfoma (r/r DLBCL), transforme foliküler lenfoma (tFL) ve primer mediastinal büyük B hücreli lenfoma (PMBCL) hastalarında 1×107 ila 5×109 CAR T hücre dozlarının güvenliğini test etmek üzere tasarlanmış tek merkezli bir çalışmadır. Faz 2 çalışması (n=50), agresif ve gizli B hücreli lenfomalar ve akut lenfoblastik lösemi dahil olmak üzere r/r B hücreli maligniteleri olan ≥15 yaş hastalarını kaydeden tek kollu, çok merkezli bir çalışmadır. Hastalara fludarabin ve siklofosfamid aldıktan iki gün sonra NexCAR19 verildi. Hedef doz ≥5×107/kg CAR T hücresiydi. Birincil sonlanım noktası objektif yanıt oranı (ORR) iken ikincil sonlanım noktaları yanıt süresi, advers olaylar, progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalımı (OS) içeriyordu.
Toplam 47 hasta NexCAR19 ile tedavi edildi, bunlardan 43'ü hedef dozu aldı. 33/43 (%78) hasta 28 günlük infüzyon sonrası değerlendirmeyi tamamladı. ORR %70 (23/33) idi ve bunların %58'i (19/33) tam yanıta (CR) ulaştı. Lenfoma kohortunda ORR %71 (17/24) ve CR %54 (13/24) idi. Lösemi kohortunda CR oranı %66 (6/9, 5 vakada MRD negatif) idi. Değerlendirilebilir hastalar için ortanca takip süresi 57 gündü (21 ila 453 gün). 3 ve 12 aylık takipte, dokuz hastanın tamamı ve hastaların dörtte üçü remisyonu sürdürdü.
Tedaviyle ilişkili ölüm olmadı. Hastaların hiçbirinde ICANS düzeyi yoktu. 22/33 (%66) hastada CRS gelişti (%61'i derece 1/2 ve %6'sı derece 3/4). Lenfoma kohortunda derece 3'ün üzerinde CRS görülmedi. Tüm vakalarda derece 3/4 sitopeni mevcuttu. Nötropeninin ortanca süresi 7 gündü. 28. günde, 11/33 hastada (%33) derece 3/4 nötropeni ve 7/33 hastada (%21) derece 3/4 trombositopeni gözlendi. Sadece 1 hasta (%3) yoğun bakım ünitesine yatırılmak zorunda kaldı, 2 hasta (%6) vazopressör desteği gerekti, 18 hasta (%55) tolumab aldı, ortanca 1 (1-4) ve 5 hasta (%15) glukokortikoid aldı. Ortalama yatış süresi 8 gün (7-19 gün) idi.
Bu kapsamlı veri analizi, NexCAR19'un r/r B hücreli malignitelerde iyi bir etkinlik ve güvenlik profiline sahip olduğunu göstermektedir. ICANS'ı yoktur, daha kısa sitopeni süresine sahiptir ve 3/4. derece CRS insidansı daha düşüktür, bu da onu en güvenli CD19 CAR T hücre tedavisi ürünlerinden biri yapar. İlaç, çeşitli hastalıklarda CAR T hücre tedavisinin kullanım kolaylığını artırmaya yardımcı olur.
ASH 2023'te, başka bir yazar, faz 1/2 denemesinde tıbbi kaynakların kullanımı ve NexCAR19 tedavisiyle ilişkili maliyetler hakkında bir rapor sundu. Bölgesel olarak dağıtılmış bir üretim modelinde, yılda 300 hasta için NexCAR19'un tahmini üretim maliyeti hasta başına yaklaşık 15.000 dolardır. Bir akademik hastanede, klinik yönetimin (son takibe kadar) ortalama maliyeti hasta başına yaklaşık 4.400 dolardır (lenfoma için yaklaşık 4.000 dolar ve B-ALL için 5.565 dolar). Bu maliyetlerin yalnızca yaklaşık %14'ü hastanede kalış süresine aittir.