haberler

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHDAK), toplam akciğer kanseri sayısının yaklaşık %80-85'ini oluşturur ve cerrahi rezeksiyon, erken KHDAK'nin radikal tedavisi için en etkili yöntemdir. Ancak, perioperatif kemoterapi sonrası nükslerde yalnızca %15'lik bir azalma ve 5 yıllık sağ kalımda %5'lik bir iyileşme göz önüne alındığında, karşılanmamış büyük bir klinik ihtiyaç vardır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde perioperatif immünoterapi son yıllarda yeni bir araştırma alanı haline gelmiştir ve çok sayıda faz 3 randomize kontrollü çalışmanın sonuçları perioperatif immünoterapinin önemli konumunu ortaya koymuştur.

Ameliyat edilebilir erken evre küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHDAK) hastalarına yönelik immünoterapi son yıllarda önemli ilerlemeler kaydetmiştir ve bu tedavi stratejisi yalnızca hastaların sağ kalımını uzatmakla kalmayıp aynı zamanda yaşam kalitesini de artırarak geleneksel cerrahiye etkili bir destek sağlamaktadır.

İmmünoterapinin ne zaman uygulandığına bağlı olarak, ameliyat edilebilir erken evre KHDAK tedavisinde üç ana immünoterapi modeli vardır:

1. Tek başına neoadjuvan immünoterapi: İmmünoterapi, tümörün boyutunu küçültmek ve nüks riskini azaltmak için ameliyattan önce uygulanır. CheckMate 816 çalışması [1], kemoterapiyle birlikte uygulanan immünoterapinin, tek başına kemoterapiye kıyasla neoadjuvan fazda olaysız sağkalımı (EFS) önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Ayrıca, neoadjuvan immünoterapi, hastaların patolojik tam yanıt oranını (pCR) iyileştirirken nüks oranını da azaltabilir ve böylece ameliyat sonrası nüks olasılığını azaltabilir.
2. Perioperatif immünoterapi (neoadjuvan + adjuvan): Bu modda, immünoterapi antitümör etkisini en üst düzeye çıkarmak ve ameliyattan sonra minimal kalıntı lezyonları daha da gidermek için ameliyattan önce ve sonra uygulanır. Bu tedavi modelinin temel amacı, neoadjuvan (ameliyat öncesi) ve adjuvan (ameliyat sonrası) aşamalarda immünoterapiyi birleştirerek tümör hastaları için uzun vadeli sağ kalım ve iyileşme oranlarını iyileştirmektir. Keykeynote 671, bu modeli temsil etmektedir [2]. Pozitif EFS ve OS sonlanım noktalarına sahip tek randomize kontrollü çalışma (RCT) olarak, perioperatif olarak çıkarılabilir evre Ⅱ, ⅢA ve ⅢB (N2) NSCLC hastalarında palizumab ile kemoterapinin kombinasyonunun etkinliğini değerlendirmiştir. Sadece kemoterapi ile karşılaştırıldığında, kemoterapi ile kombine pembrolizumab, ortanca EFS'yi 2,5 yıl uzatmış ve hastalığın ilerlemesi, tekrarlaması veya ölüm riskini %41 oranında azaltmıştır; KEYNOTE-671 ayrıca, ameliyat edilebilir erken evre NSCLC için neoadjuvan ve adjuvan immünoterapide bir dönüm noktası olan, ölüm riskini %28 oranında azaltarak (HR, 0,72) rezeke edilebilir NSCLC'de genel sağkalım (OS) avantajını gösteren ilk immünoterapi çalışmasıydı.

3. Tek başına adjuvan immünoterapi: Bu yöntemde, hastalar ameliyattan önce ilaç tedavisi almaz ve ameliyattan sonra rezidüel tümörlerin tekrarlamasını önlemek için immün ilaçlar kullanılır; bu yöntem, yüksek nüks riski olan hastalar için uygundur. IMpower010 çalışması, tamamen çıkarılmış evre IB ila IIIA (AJCC 7. baskı) NSCLC'li hastalarda postoperatif adjuvan attilizumab ile optimal destekleyici tedavinin etkinliğini değerlendirmiştir [3]. Sonuçlar, attilizumab ile ek tedavinin, evre ⅱ ila ⅢA'da PD-L1 pozitif hastalarda hastalıksız sağkalımı (DFS) önemli ölçüde uzattığını göstermiştir. Ayrıca, KEYNOTE-091/PEARLS çalışması, tamamen çıkarılmış evre IB ila IIIA NSCLC'li hastalarda ek tedavi olarak pembrolizumab'ın etkisini değerlendirmiştir [4]. Pabolizumab, genel popülasyonda anlamlı derecede uzun etkililik gösterdi (HR, 0,76); Pabolizumab grubunda medyan DFS 53,6 ay, plasebo grubunda ise 42 ay idi. PD-L1 tümör oran skoru (TPS) ≥%50 olan hasta alt grubunda, DFS Pabolizumab grubunda uzamış olsa da, iki grup arasındaki fark, nispeten küçük örneklem büyüklüğü nedeniyle istatistiksel olarak anlamlı değildi ve doğrulamak için daha uzun takip süresi gerekti.

İmmünoterapinin diğer ilaçlarla veya tedavi edici önlemlerle kombine edilip edilmediğine ve kombinasyon moduna göre neoadjuvan immünoterapi ve adjuvan immünoterapi programı aşağıdaki üç ana moda ayrılabilir:

1. Tek immünoterapi: Bu terapi türü, tek immünoterapi ilaçlarının (yeni) adjuvan tedavi olarak kullanılmasıyla karakterize edilen LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] ve ANVIL [7] gibi çalışmaları içerir.
2. İmmünoterapi ve kemoterapi kombinasyonu: Bu tür çalışmalar arasında KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] ve IMpower030 [12] yer almaktadır. Bu çalışmalar, perioperatif dönemde immünoterapi ve kemoterapinin birleştirilmesinin etkilerini incelemiştir.
3. İmmünoterapinin diğer tedavi modlarıyla kombinasyonu: (1) Diğer immün ilaçlarla kombinasyon: Örneğin, sitotoksik T lenfosit ilişkili antijen 4 (CTLA-4) NEOSTAR testinde [13], lenfosit aktivasyon geni 3 (LAG-3) antikoru NEO-Predict-Lung testinde [14] ve T hücresi immünoglobulin ve ITIM yapıları SKYSCRAPER 15 testinde birleştirildi. TIGIT antikor kombinasyonu [15] gibi çalışmalar, immün ilaçların kombinasyonu yoluyla anti-tümör etkisini artırmıştır. (2) Radyoterapiyle kombinasyon: örneğin, duvaliumab'ın stereotaktik radyoterapi (SBRT) ile kombinasyonu, erken NSCLC'nin terapötik etkisini artırmak üzere tasarlanmıştır [16]; (3) Anti-anjiyojenik ilaçlarla kombinasyon: Örneğin, EAST ENERGY çalışması [17], ramumab'ın immünoterapi ile kombinasyonunun sinerjik etkisini araştırmıştır. Çeşitli immünoterapi yöntemlerinin incelenmesi, perioperatif dönemde immünoterapinin uygulama mekanizmasının henüz tam olarak anlaşılmadığını göstermektedir. İmmünoterapi tek başına perioperatif tedavide olumlu sonuçlar göstermiş olsa da, kemoterapi, radyoterapi, antianjiyojenik tedavi ve CTLA-4, LAG-3 ve TIGIT gibi diğer immün kontrol noktası inhibitörlerinin kombinasyonuyla araştırmacılar, immünoterapinin etkinliğini daha da artırmayı ummaktadır.

Operatif erken NSCLC için optimal immünoterapi yöntemi konusunda henüz bir sonuca varılamamıştır, özellikle perioperatif immünoterapinin tek başına neoadjuvan immünoterapi ile karşılaştırılması ve ek adjuvan immünoterapinin anlamlı ek etkiler sağlayıp sağlayamayacağı konusunda henüz bir sonuca varılamamıştır, doğrudan karşılaştırmalı çalışma sonuçları hala eksiktir.
Forde ve arkadaşları, randomize kontrollü denemelerin etkisini simüle etmek için keşifsel eğilim puanı ağırlıklı analizini kullanmış ve bu faktörlerin karıştırıcı etkisini azaltmak için farklı çalışma popülasyonları arasında temel demografik özellikleri ve hastalık özelliklerini ayarlayarak CheckMate 816 [1] ve CheckMate 77T [8] sonuçlarını daha karşılaştırılabilir hale getirmiştir. Ortanca takip süresi sırasıyla 29,5 ay (CheckMate 816) ve 33,3 ay (CheckMate 77T) olup, EFS ve diğer temel etkinlik ölçümlerini gözlemlemek için yeterli takip süresi sağlamıştır.
Ağırlıklandırılmış analizde, EFS'nin HR'si 0,61'di (95% CI, 0,39 ila 0,97), bu da perioperatif nabuliumab kombine kemoterapi grubunda (CheckMate 77T modu) neoadjuvan nabuliumab kombine kemoterapi grubuna (CheckMate 816) kıyasla %39 daha düşük nüks veya ölüm riski olduğunu göstermektedir. Perioperatif nebuliuzumab artı kemoterapi grubu, başlangıç ​​aşamasında tüm hastalarda mütevazı bir fayda gösterdi ve etki, tümör PD-L1 ekspresyonu %1'den az olan hastalarda daha belirgindi (%49 nüks veya ölüm riski azalması). Ek olarak, pCR'ye ulaşamayan hastalar için perioperatif nabuliumab kombine kemoterapi grubu, neoadjuvan nabuliumab kombine kemoterapi grubuna kıyasla EFS'nin daha büyük bir faydasını gösterdi (%35 nüks veya ölüm riski azalması). Bu sonuçlar perioperatif immünoterapi modelinin, özellikle başlangıç ​​tedavisinden sonra düşük PD-L1 ekspresyonu ve tümör kalıntıları olan hastalarda, tek başına neoadjuvan immünoterapi modelinden daha yararlı olduğunu düşündürmektedir.
Bununla birlikte, bazı dolaylı karşılaştırmalar (meta-analizler gibi), neoadjuvan immünoterapi ile perioperatif immünoterapi arasında sağ kalım açısından anlamlı bir fark olmadığını göstermiştir [18]. Bireysel hasta verilerine dayanan bir meta-analiz, perioperatif immünoterapi ve neoadjuvan immünoterapinin, ameliyat edilebilir erken evre NSCLC'li hastalarda hem pCR hem de PCR dışı alt gruplarda EFS üzerinde benzer sonuçlara sahip olduğunu bulmuştur [19]. Ayrıca, özellikle hastalar pCR'ye ulaştıktan sonra adjuvan immünoterapi aşamasının katkısı klinikte tartışmalı bir nokta olmaya devam etmektedir.
Son zamanlarda, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) Onkoloji İlaçları Danışma Komitesi bu konuyu ele alarak adjuvan immünoterapinin spesifik rolünün hala belirsiz olduğunu vurguladı [20]. Şunlar tartışıldı: (1) Tedavinin her aşamasının etkilerini ayırt etmek zordur: perioperatif program neoadjuvan ve adjuvan olmak üzere iki aşamadan oluştuğu için, her aşamanın genel etkiye bireysel katkısını belirlemek zordur ve bu da hangi aşamanın daha kritik olduğunu veya her iki aşamanın aynı anda gerçekleştirilmesi gerekip gerekmediğini belirlemeyi zorlaştırır; (2) Aşırı tedavi olasılığı: İmmünoterapi her iki tedavi aşamasına da dahil edilirse, hastaların aşırı tedavi almasına ve yan etki riskinin artmasına neden olabilir; (3) Artan tedavi yükü: Adjuvan tedavi aşamasında ek tedavi, özellikle genel etkinliğe katkısı konusunda belirsizlik varsa, hastalar için daha yüksek bir tedavi yüküne yol açabilir. Yukarıdaki tartışmaya cevaben, daha net bir sonuca varabilmek için gelecekte daha ileri doğrulamalar için daha titizlikle tasarlanmış randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.