haberler

Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç yanıtı (DRESS), aynı zamanda ilaca bağlı aşırı duyarlılık sendromu olarak da bilinir, belirli ilaçların uzun süreli kullanımından sonra döküntü, ateş, iç organ tutulumu ve sistemik semptomlarla karakterize ciddi bir T hücresi aracılı kutanöz advers reaksiyondur.
DRESS, indükleyici ilacın türüne bağlı olarak ilaç alan hastaların yaklaşık 1.000'de 1'inden 10.000'de 1'ine kadar görülür. DRESS vakalarının çoğu, insidans sırasına göre beş ilaçtan kaynaklanır: allopurinol, vankomisin, lamotrijin, karbamazepin ve trimetopridin-sülfametoksazol. DRESS nispeten nadir olmakla birlikte, hastanede yatan hastalarda cilt ilacı reaksiyonlarının %23'üne kadarını oluşturur. DRESS'in prodromal semptomları (eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç yanıtı) ateş, genel halsizlik, boğaz ağrısı, yutma güçlüğü, kaşıntı, ciltte yanma veya yukarıdakilerin bir kombinasyonunu içerir. Bu aşamadan sonra, hastalarda genellikle gövde ve yüzde başlayan ve yavaş yavaş yayılan ve sonunda vücuttaki cildin %50'sinden fazlasını kaplayan kızamık benzeri bir döküntü gelişir. Yüz ödemi DRESS'in karakteristik özelliklerinden biridir ve yeni eğik kulak memesi kıvrımına yol açabilir veya bunu kötüleştirebilir, bu da DRESS'i komplikasyonsuz kızamık benzeri ilaç döküntüsünden ayırmaya yardımcı olur.

DRESS hastalarında ürtiker, egzama, likenoid değişiklikler, eksfolyatif dermatit, eritem, hedef şeklinde lezyonlar, purpura, kabarcıklar, püstüller veya bunların bir kombinasyonu gibi çeşitli lezyonlar görülebilir. Aynı hastada aynı anda birden fazla cilt lezyonu bulunabilir veya hastalık ilerledikçe değişebilir. Daha koyu tenli hastalarda erken eritem fark edilmeyebilir, bu nedenle iyi ışık koşullarında dikkatlice incelenmesi gerekir. Püstüller yüz, boyun ve göğüs bölgesinde yaygındır.

Prospektif, doğrulanmış bir Avrupa Ciddi Kutanöz Yan Etkiler Kaydı (RegiSCAR) çalışmasında, DRESS hastalarının %56'sında hafif mukozal inflamasyon ve erozyon gelişmiş, hastaların %15'inde ise mukozal inflamasyon birden fazla bölgeyi, en sık orofarenksi etkilemiştir. RegiSCAR çalışmasında, DRESS hastalarının çoğunda sistemik lenf nodu büyümesi vardı ve bazı hastalarda lenf nodu büyümesi cilt semptomlarından bile önce gerçekleşmiştir. Döküntü genellikle iki haftadan uzun sürer ve yüzeysel deskuamasyonun ana özellik olduğu daha uzun bir iyileşme süreci vardır. Ayrıca, son derece nadir olsa da, döküntü veya eozinofili eşlik etmeyen az sayıda DRESS hastası vardır.

DRESS'in sistemik lezyonları genellikle kan, karaciğer, böbrekler, akciğerler ve kalp sistemlerini etkiler, ancak neredeyse her organ sistemi (endokrin, gastrointestinal, nörolojik, oküler ve romatizmal sistemler dahil) etkilenebilir. RegiSCAR çalışmasında, hastaların %36'sında en az bir ekstrakutanöz organ, %56'sında ise iki veya daha fazla organ tutulumu vardı. Atipik lenfositoz en yaygın ve en erken hematolojik anormalliktir; eozinofili ise genellikle hastalığın ileri evrelerinde ortaya çıkar ve kalıcı olabilir.
Deriden sonra karaciğer en sık etkilenen solid organdır. Döküntü ortaya çıkmadan önce, genellikle daha hafif derecede olmak üzere, yükselmiş karaciğer enzim seviyeleri görülebilir, ancak zaman zaman normalin üst sınırının 10 katına kadar ulaşabilir. En sık görülen karaciğer hasarı tipi kolestazdır, bunu karışık kolestaz ve hepatoselüler hasar izler. Nadir durumlarda, akut karaciğer yetmezliği karaciğer nakli gerektirecek kadar ciddi olabilir. Karaciğer disfonksiyonu olan DRESS vakalarında en sık görülen patojenik ilaç sınıfı antibiyotiklerdir. Sistematik bir derlemede, DRES ile ilişkili böbrek sekelleri olan 71 hasta (67 yetişkin ve 4 çocuk) analiz edildi. Hastaların çoğunda eş zamanlı karaciğer hasarı olmakla birlikte, 5 hastadan 1'inde yalnızca izole böbrek tutulumu görülmektedir. Antibiyotikler, DRESS hastalarında böbrek hasarıyla ilişkili en yaygın ilaçlardı; vankomisin böbrek hasarının %13'üne neden olurken, bunu allopurinol ve antikonvülzanlar izledi. Akut böbrek hasarı, artmış serum kreatinin düzeyi veya azalmış glomerüler filtrasyon hızı ile karakterize edildi ve bazı vakalara proteinüri, oligüri, hematüri veya üçü de eşlik etti. Ek olarak, yalnızca izole hematüri veya proteinüri olabilir, hatta hiç idrar olmayabilir. Etkilenen hastaların %30'u (21/71) renal replasman tedavisi aldı ve birçok hasta böbrek fonksiyonlarını geri kazanmış olsa da uzun vadeli sekellerin olup olmadığı belirsizdi. Nefes darlığı, kuru öksürük veya her ikisiyle karakterize akciğer tutulumu, DRESS hastalarının %32'sinde bildirildi. Görüntüleme incelemesinde en sık görülen pulmoner anormallikler interstisyel infiltrasyon, akut solunum sıkıntısı sendromu ve plevral efüzyondu. Komplikasyonlar arasında akut interstisyel pnömoni, lenfositik interstisyel pnömoni ve plörezi bulunur. Pulmoner DRESS sıklıkla pnömoni olarak yanlışlıkla teşhis edildiğinden, tanı yüksek derecede dikkat gerektirir. Akciğer tutulumu olan neredeyse tüm vakalara diğer solid organ disfonksiyonu eşlik eder. Başka bir sistematik derlemede, DRESS hastalarının %21'ine kadarında miyokardit saptanmıştır. Miyokardit, DRESS'in diğer semptomları azaldıktan sonra aylarca gecikebilir, hatta devam edebilir. Tipleri akut eozinofilik miyokarditten (kısa süreli immünosüpresif tedaviyle remisyon) akut nekrotizan eozinofilik miyokardite (ölüm oranı %50'nin üzerinde ve medyan sağ kalım süresi sadece 3-4 gün) kadar değişmektedir. Miyokarditli hastalar genellikle dispne, göğüs ağrısı, taşikardi ve hipotansiyon ile birlikte yüksek miyokardiyal enzim seviyeleri, elektrokardiyogram değişiklikleri ve ekokardiyografik anormallikler (perikardiyal efüzyon, sistolik disfonksiyon, ventriküler septal hipertrofi ve biventriküler yetmezlik gibi) ile başvururlar. Kardiyak manyetik rezonans görüntüleme endometriyal lezyonları ortaya çıkarabilir, ancak kesin tanı genellikle endometriyal biyopsi gerektirir. DRESS'te akciğer ve miyokardiyal tutulum daha az görülür ve minosiklin en sık indükleyici ajanlardan biridir.

Avrupa RegiSCAR skorlama sistemi onaylanmış olup DRESS tanısında yaygın olarak kullanılmaktadır (Tablo 2). Skorlama sistemi yedi özelliğe dayanmaktadır: 38,5°C'nin üzerinde vücut sıcaklığı; En az iki bölgede büyümüş lenf düğümleri; Eozinofili; Atipik lenfositoz; Döküntü (vücut yüzey alanının %50'sinden fazlasını kaplayan, karakteristik morfolojik bulgular veya ilaç aşırı duyarlılığıyla uyumlu histolojik bulgular); Deri dışı organ tutulumu; Ve uzun süreli remisyon (15 günden fazla).
Puan -4 ile 9 arasında değişir ve tanı kesinliği dört seviyeye ayrılabilir: 2'nin altındaki bir puan hastalık olmadığını, 2 ila 3 puan muhtemel hastalığı, 4 ila 5 puan çok muhtemel hastalığı ve 5'in üzerindeki puan DRESS tanısını gösterir. RegiSCAR puanı, olası vakaların retrospektif doğrulanması için özellikle faydalıdır çünkü hastalar hastalığın erken dönemlerinde tüm tanı kriterlerini tam olarak karşılamamış veya puanla ilişkili eksiksiz bir değerlendirme almamış olabilirler.

DRESS, SJS ve ilişkili bozukluklar, toksik epidermal nekroliz (TEN) ve akut yaygın eksfoliye edici impetigo (AGEP) dahil olmak üzere diğer ciddi cilt advers reaksiyonlarından ayırt edilmelidir (Şekil 1B). DRESS'in kuluçka süresi genellikle diğer ciddi cilt advers reaksiyonlarından daha uzundur. SJS ve TEN hızla gelişir ve genellikle 3 ila 4 hafta içinde kendiliğinden iyileşirken, DRESS semptomları daha kalıcı olma eğilimindedir. DRESS hastalarındaki mukozal tutulumun SJS veya TEN'den ayırt edilmesi gerekse de, DRESS'teki oral mukozal lezyonlar genellikle hafiftir ve daha az kanamalıdır. DRESS'e özgü belirgin cilt ödemi katatonik sekonder kabarcıklara ve erozyona yol açabilirken, SJS ve TEN genellikle Nikolsky işaretinin pozitif olduğu, lateral gerginlikli tam kat epidermal eksfoliasyon ile karakterizedir. Buna karşılık, AGEP genellikle ilaca maruziyetten saatler ila günler sonra ortaya çıkar ve 1 ila 2 hafta içinde hızla iyileşir. AGEP döküntüsü kıvrımlıdır ve kıl folikülleriyle sınırlı olmayan yaygın püstüllerden oluşur, bu da DRESS döküntüsünün özelliklerinden biraz farklıdır.
Prospektif bir çalışma, DRESS hastalarının %6,8'inin hem SJS, hem TEN hem de AGEP özelliklerine sahip olduğunu ve bunların %2,5'inin örtüşen ciddi cilt yan etkilerine sahip olduğunu göstermiştir. RegiSCAR doğrulama kriterlerinin kullanımı, bu durumların doğru bir şekilde belirlenmesine yardımcı olur.
Ek olarak, yaygın kızamık benzeri ilaç döküntüleri genellikle ilaca maruz kaldıktan 1-2 hafta sonra ortaya çıkar (tekrar maruziyet daha hızlıdır), ancak DRESS'in aksine, bu döküntülere genellikle transaminaz seviyelerinde yükselme, eozinofili artışı veya semptomlardan iyileşme süresinin uzaması eşlik etmez. DRESS'in ayrıca hemofagositik lenfohistiyositoz, vasküler immünoblastik T hücreli lenfoma ve akut greft-versus-host hastalığı gibi diğer hastalık alanlarından da ayırt edilmesi gerekir.

DRESS tedavisine ilişkin uzman konsensüsü veya kılavuzlar geliştirilmemiştir; mevcut tedavi önerileri gözlemsel verilere ve uzman görüşlerine dayanmaktadır. Tedaviyi yönlendirecek karşılaştırmalı çalışmalar da eksik olduğundan, tedavi yaklaşımları tek tip değildir.
Hastalığa neden olan ilaç tedavisinin netleştirilmesi
DRESS'teki ilk ve en kritik adım, en olası nedensel ilacı belirlemek ve kesmektir. Hastalar için ayrıntılı ilaç çizelgeleri geliştirmek bu sürece yardımcı olabilir. İlaç çizelgeleri sayesinde klinisyenler, olası tüm hastalık etkeni ilaçları sistematik olarak belgeleyebilir ve ilaç maruziyeti ile döküntü, eozinofili ve organ tutulumu arasındaki zamansal ilişkiyi analiz edebilirler. Bu bilgileri kullanarak doktorlar, DRESS'i tetikleme olasılığı en yüksek olan ilacı belirleyebilir ve bu ilacı zamanında bırakabilirler. Ayrıca, klinisyenler diğer ciddi cilt yan etkileri için ilaç nedenselliğini belirlemek için kullanılan algoritmalara da başvurabilirler.

İlaçlar – glukokortikoidler
Sistemik glukokortikoidler, DRESS remisyonunu sağlamanın ve nüksü tedavi etmenin birincil yoludur. Geleneksel başlangıç ​​dozu günde 0,5 ila 1 mg/gün/kg (prednizon eşdeğeri cinsinden ölçülmüştür) olmasına rağmen, DRESS için kortikosteroidlerin etkinliğini değerlendiren klinik çalışmaların yanı sıra farklı dozajlar ve tedavi rejimleri üzerine çalışmalar da eksiktir. Döküntü, eozinofil peni ve organ fonksiyonlarının geri kazanılması gibi belirgin klinik iyileşmeler gözlenene kadar glukokortikoid dozu keyfi olarak azaltılmamalıdır. Nüks riskini azaltmak için glukokortikoid dozunun 6 ila 12 hafta içinde kademeli olarak azaltılması önerilir. Standart doz işe yaramazsa, 3 gün boyunca günde 250 mg (veya eşdeğeri) "şok" glukokortikoid tedavisi düşünülebilir ve ardından kademeli bir azaltma yapılabilir.
Hafif DRESS hastaları için oldukça etkili topikal kortikosteroidler etkili bir tedavi seçeneği olabilir. Örneğin, Uhara ve ark. 10 DRESS hastasının sistemik glukokortikoidler olmadan başarıyla iyileştiğini bildirmiştir. Ancak, hangi hastaların sistemik tedaviden güvenle kaçınabileceği net olmadığından, topikal tedavilerin yaygın kullanımı bir alternatif olarak önerilmemektedir.

Glukokortikoid tedavisinden ve hedefli tedaviden kaçının
DRESS hastaları, özellikle yüksek doz kortikosteroid kullanımına bağlı komplikasyon (enfeksiyon gibi) riski yüksek olanlar için kortikosteroid kaçınma tedavileri düşünülebilir. Bazı vakalarda intravenöz immünoglobulin (IVIG) tedavisinin etkili olabileceğine dair raporlar olmasına rağmen, açık bir çalışma tedavinin özellikle tromboembolizm gibi yüksek yan etki riski taşıdığını ve birçok hastanın sonunda sistemik glukokortikoid tedavisine geçmesine yol açtığını göstermiştir. IVIG'nin potansiyel etkinliği, viral enfeksiyonu veya virüsün yeniden aktifleşmesini engellemeye yardımcı olan antikor temizleme etkisine bağlı olabilir. Ancak, yüksek doz IVIG nedeniyle konjestif kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği veya karaciğer yetmezliği olan hastalar için uygun olmayabilir.
Diğer tedavi seçenekleri arasında mikofenolat, siklosporin ve siklofosfamid bulunur. Siklosporin, T hücresi aktivasyonunu inhibe ederek interlökin-5 gibi sitokinlerin gen transkripsiyonunu bloke ederek eozinofilik alımı ve ilaca özgü T hücresi aktivasyonunu azaltır. Siklosporin ile tedavi edilen beş hasta ve sistemik glukokortikoidler ile tedavi edilen 21 hastayı kapsayan bir çalışma, siklosporin kullanımının daha düşük hastalık ilerleme oranları, iyileşmiş klinik ve laboratuvar ölçümleri ve daha kısa hastanede kalış süreleri ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Ancak, siklosporin şu anda DRESS için birinci basamak tedavi olarak kabul edilmemektedir. Azatioprin ve mikofenolat, indüksiyon tedavisinden ziyade esas olarak idame tedavisi için kullanılır.
Monoklonal antikorlar DRESS tedavisinde kullanılmıştır. Bunlar arasında interlökin-5 ve reseptör eksenini bloke eden Mepolizumab, Ralizumab ve benazumab, Janus kinaz inhibitörleri (tofacitinib gibi) ve anti-CD20 monoklonal antikorları (rituksimab gibi) bulunur. Bu tedaviler arasında anti-interlökin-5 ilaçları daha erişilebilir, etkili ve güvenli indüksiyon tedavisi olarak kabul edilir. Etki mekanizması, genellikle ilaca özgü T hücreleri tarafından indüklenen DRESS'te interlökin-5 seviyelerinin erken yükselmesiyle ilişkili olabilir. İnterlökin-5, eozinofillerin ana düzenleyicisidir ve büyümelerinden, farklılaşmalarından, toplanmalarından, aktivasyonlarından ve sağ kalımlarından sorumludur. Anti-interlökin-5 ilaçları, sistemik glukokortikoid kullanımından sonra hala eozinofili veya organ disfonksiyonu olan hastaları tedavi etmek için yaygın olarak kullanılır.

Tedavi süresi
DRESS tedavisi, hastalığın ilerlemesi ve tedaviye yanıta göre son derece kişiselleştirilmeli ve dinamik olarak ayarlanmalıdır. DRESS hastaları genellikle hastaneye yatırılmayı gerektirir ve bu vakaların yaklaşık dörtte biri yoğun bakım tedavisi gerektirir. Hastanede yatış sırasında hastanın semptomları günlük olarak değerlendirilir, kapsamlı bir fizik muayene yapılır ve organ tutulumunu ve eozinofillerdeki değişiklikleri değerlendirmek için laboratuvar göstergeleri düzenli olarak izlenir.
Taburcu olduktan sonra, durumdaki değişiklikleri izlemek ve tedavi planını zamanında ayarlamak için haftalık takip değerlendirmesi gereklidir. Nüks, glukokortikoid dozunun azaltılması sırasında veya remisyondan sonra kendiliğinden ortaya çıkabilir ve tek bir semptom veya lokal organ lezyonu olarak ortaya çıkabilir, bu nedenle hastaların uzun süreli ve kapsamlı bir şekilde izlenmesi gerekir.