Bu yılki Lasker Temel Tıbbi Araştırma Ödülü, amino asitlerin birinci dereceden dizisine dayanarak proteinlerin üç boyutlu yapısını tahmin eden AlphaFold yapay zeka sisteminin oluşturulmasına katkılarından dolayı Demis Hassabis ve John Jumper'a verildi.
Bulguları, bilim camiasını uzun süredir meşgul eden bir sorunu çözüyor ve biyomedikal alanındaki araştırmaların hızlanmasına kapı açıyor. Proteinler hastalık gelişiminde önemli bir rol oynar: Alzheimer hastalığında katlanıp kümelenirler; kanserde düzenleyici işlevleri kaybolur; doğuştan gelen metabolik bozukluklarda işlevsizdirler; kistik fibrozda hücrede yanlış yere giderler. Bunlar, hastalığa neden olan birçok mekanizmadan sadece birkaçı. Ayrıntılı protein yapı modelleri, atomik konfigürasyonlar sağlayabilir, yüksek afiniteli moleküllerin tasarımını veya seçimini yönlendirebilir ve ilaç keşfini hızlandırabilir.
Protein yapıları genellikle X-ışını kristalografisi, nükleer manyetik rezonans ve kriyo-elektron mikroskobu ile belirlenir. Bu yöntemler pahalı ve zaman alıcıdır. Bu durum, mevcut 3B protein yapı veritabanlarının yalnızca yaklaşık 200.000 yapısal veriye sahip olmasıyla sonuçlanırken, DNA dizileme teknolojisi 8 milyondan fazla protein dizisi üretmiştir. 1960'larda Anfinsen ve arkadaşları, amino asitlerin 1B dizisinin kendiliğinden ve tekrarlanabilir şekilde işlevsel bir üç boyutlu konformasyona katlanabileceğini (Şekil 1A) ve moleküler "şaperonların" bu süreci hızlandırabileceğini ve kolaylaştırabileceğini keşfettiler. Bu gözlemler, moleküler biyolojide 60 yıllık bir zorluğa yol açtı: amino asitlerin 1B dizisinden proteinlerin 3B yapısını tahmin etmek. İnsan Genom Projesi'nin başarısıyla, 1B amino asit dizileri elde etme yeteneğimiz büyük ölçüde gelişti ve bu zorluk daha da acil hale geldi.
Protein yapılarını tahmin etmek birkaç nedenden dolayı zordur. İlk olarak, her amino asitteki her atomun olası üç boyutlu pozisyonları çok fazla araştırma gerektirir. İkinci olarak, proteinler, atomları verimli bir şekilde yapılandırmak için kimyasal yapılarındaki tamamlayıcılıktan maksimum düzeyde yararlanırlar. Proteinler genellikle hidrojen bağı "alıcısına" (genellikle hidrojene azot bağlı) yakın olması gereken yüzlerce hidrojen bağı "vericisine" (genellikle oksijen) sahip olduğundan, neredeyse her vericinin alıcıya yakın olduğu konformasyonlar bulmak çok zor olabilir. Üçüncü olarak, deneysel yöntemlerin eğitimi için sınırlı sayıda örnek vardır, bu nedenle ilgili proteinlerin evrimi hakkındaki bilgileri kullanarak amino asitler arasındaki olası üç boyutlu etkileşimleri 1 boyutlu diziler temelinde anlamak gerekir.
Fizik, ilk olarak en iyi konformasyon arayışında atomların etkileşimini modellemek için kullanıldı ve proteinlerin yapısını tahmin etmek için bir yöntem geliştirildi. Karplus, Levitt ve Warshel, proteinlerin hesaplamalı simülasyonu üzerine yaptıkları çalışmalar nedeniyle 2013 Nobel Kimya Ödülü'ne layık görüldü. Ancak, fizik tabanlı yöntemler hesaplama açısından maliyetlidir ve yaklaşık işlemler gerektirir, bu nedenle hassas üç boyutlu yapılar tahmin edilemez. Bir diğer "bilgi tabanlı" yaklaşım, yapay zekâ ve makine öğrenimi (YZ-ML) aracılığıyla modelleri eğitmek için bilinen yapı ve dizi veritabanlarını kullanmaktır. Hassabis ve Jumper hem fizik hem de YZ-ML öğelerini kullanır, ancak yaklaşımın yenilikçiliği ve performansındaki sıçrama öncelikle YZ-ML'den kaynaklanmaktadır. İki araştırmacı, AlphaFold'u oluşturmak için büyük kamu veritabanlarını endüstriyel düzeyde bilgi işlem kaynaklarıyla yaratıcı bir şekilde birleştirdi.
Yapısal tahmin bulmacasını "çözdüklerini" nasıl biliyoruz? 1994 yılında, yapısal tahminin ilerleyişini izlemek için her iki yılda bir toplanan Yapı Tahmininin Kritik Değerlendirmesi (CASP) yarışması kuruldu. Araştırmacılar, yapısını yakın zamanda çözmüş oldukları, ancak sonuçları henüz yayınlanmamış proteinin 1D dizisini paylaşacaklar. Tahminci, bu 1D diziyi kullanarak üç boyutlu yapıyı tahmin eder ve değerlendirici, tahmin edilen sonuçların kalitesini deneycinin sağladığı (yalnızca değerlendiriciye sağlanan) üç boyutlu yapı ile karşılaştırarak bağımsız olarak değerlendirir. CASP gerçek kör incelemeler yapar ve metodolojik yenilikle ilişkili periyodik performans sıçramalarını kaydeder. 2020'deki 14. CASP Konferansı'nda, AlphaFold'un tahmin sonuçları performansta öyle bir sıçrama gösterdi ki organizatörler 3D yapı tahmin probleminin çözüldüğünü duyurdular: çoğu tahminin doğruluğu deneysel ölçümlerin doğruluğuna yakındı.
Daha geniş bir öneme sahip olan ise, Hassabis ve Jumper'ın çalışmasının, yapay zekâ-makine öğreniminin bilimi nasıl dönüştürebileceğini ikna edici bir şekilde ortaya koymasıdır. Araştırmaları, yapay zekâ-makine öğreniminin birden fazla veri kaynağından karmaşık bilimsel hipotezler oluşturabildiğini, dikkat mekanizmalarının (ChatGPT'dekilere benzer) veri kaynaklarındaki temel bağımlılıkları ve korelasyonları keşfedebildiğini ve yapay zekâ-makine öğreniminin çıktı sonuçlarının kalitesini kendi kendine değerlendirebildiğini göstermektedir. Yapay zekâ-makine öğrenimi özünde bilim yapmaktır.
Gönderim zamanı: 23-Eyl-2023