haberler

Kaşeksi, kilo kaybı, kas ve yağ dokusu atrofisi ve sistemik inflamasyonla karakterize sistemik bir hastalıktır. Kaşeksi, kanser hastalarında başlıca komplikasyonlardan ve ölüm nedenlerinden biridir. Kanser hastalarında kaşeksi görülme sıklığının %25 ila %70'e ulaşabildiği ve dünya çapında her yıl yaklaşık 9 milyon kişinin kaşeksiden muzdarip olduğu ve bunların %80'inin tanıdan sonraki bir yıl içinde hayatını kaybetmesi beklendiği tahmin edilmektedir. Ayrıca kaşeksi, hastanın yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler ve tedaviye bağlı toksisiteyi şiddetlendirir.

Kaşeksinin etkili bir şekilde tedavi edilmesi, kanser hastalarının yaşam kalitesini ve prognozunu iyileştirmek için büyük önem taşımaktadır. Ancak, kaşeksinin patofizyolojik mekanizmalarının incelenmesinde bazı ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, olası mekanizmalara dayanarak geliştirilen birçok ilaç yalnızca kısmen etkili veya etkisizdir. Şu anda ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış etkili bir tedavi bulunmamaktadır.

Kaşeksi (zayıflama sendromu), birçok kanser türünde oldukça yaygındır ve genellikle kilo kaybı, kas kaybı, yaşam kalitesinin düşmesi, fonksiyon bozukluğu ve yaşam süresinin kısalmasıyla sonuçlanır. Uluslararası kabul görmüş standartlara göre, bu çok faktörlü sendrom, vücut kitle indeksinin (VKİ, kilo [kg] bölü boyun [m] karesi) 20'den az olması veya sarkopenili hastalarda altı ayda %5'ten fazla kilo kaybı veya %2'den fazla kilo kaybı olarak tanımlanır. Şu anda, Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'da kanser kaşeksisinin tedavisi için özel olarak onaylanmış bir ilaç bulunmamaktadır ve bu da sınırlı tedavi seçeneklerine yol açmaktadır.
İleri kanserli hastalarda iştah ve kiloyu iyileştirmek için düşük doz olanzapin öneren son kılavuzlar büyük ölçüde tek merkezli bir çalışmanın sonuçlarına dayanmaktadır. Buna ek olarak, progesteron analoglarının veya glukokortikoidlerin kısa süreli kullanımı sınırlı faydalar sağlayabilir, ancak olumsuz yan etki riski vardır (tromboembolik olaylarla ilişkili progesteron kullanımı gibi). Diğer ilaçların klinik deneyleri, düzenleyici onay almak için yeterli etkinlik gösterememiştir. Anamorin (büyüme hormonu salgılatan peptitlerin oral versiyonu) Japonya'da kanser kaşeksisinin tedavisi için onaylanmış olsa da, ilaç vücut kompozisyonunu yalnızca belirli bir ölçüde artırdı, kavrama gücünü iyileştirmedi ve nihayetinde ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmadı. Kanser kaşeksisi için güvenli, etkili ve hedefli tedavilere acil ihtiyaç vardır.
Büyüme farklılaşma faktörü 15 (GDF-15), arka beyindeki glia kökenli nörotrofik faktör ailesi reseptörü alfa benzeri proteine ​​(GFRAL) bağlanan stres kaynaklı bir sitokindir. GDF-15-GFRAL yolağı, anoreksi ve kilo düzenlemesinin önemli bir düzenleyicisi olarak tanımlanmış ve kaşeksinin patogenezinde rol oynamaktadır. Hayvan modellerinde GDF-15 kaşeksiyi tetikleyebilir ve GDF-15 inhibisyonu bu semptomu hafifletebilir. Ayrıca, kanser hastalarında yüksek GDF-15 seviyeleri, vücut ağırlığında ve iskelet kas kütlesinde azalma, güçte azalma ve sağ kalımda kısalma ile ilişkilidir ve bu da GDF-15'in potansiyel bir terapötik hedef olarak değerini vurgulamaktadır.
Ponsegromab (PF-06946860), dolaşımdaki GDF-15'e bağlanarak GFRAL reseptörü ile etkileşimini engelleyebilen oldukça seçici bir insanlaştırılmış monoklonal antikordur. Küçük, açık etiketli bir faz 1b çalışmasında, kanser kaşeksisi ve dolaşımdaki GDF-15 seviyeleri yüksek 10 hasta ponsegromab ile tedavi edilmiş ve kilo, iştah ve fiziksel aktivitede iyileşmeler görülürken, serum GDF-15 seviyeleri baskılanmış ve yan etkiler düşük bulunmuştur. Buna dayanarak, GDF-15'in hastalığın birincil patogenezi olduğu hipotezini test etmek amacıyla, dolaşımdaki GDF-15 seviyeleri yüksek kanser kaşeksisi olan hastalarda ponsegromabın güvenliliğini ve etkinliğini plasebo ile karşılaştırmak üzere bir Faz 2 klinik çalışma yürüttük.
Çalışmaya, serum GDF-15 düzeyi en az 1500 pg/ml, Doğu Tümör Konsorsiyumu (ECOG) uygunluk durumu puanı ≤3 ve yaşam beklentisi en az 4 ay olan, kanserle ilişkili kaşeksili (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, pankreas kanseri veya kolorektal kanser) yetişkin hastalar dahil edildi.
Kayıtlı hastalar rastgele, her 4 haftada bir 1:1:1 oranında 3 doz ponsegromab 100 mg, 200 mg veya 400 mg veya plasebo subkutan olarak almaya atandı. Birincil sonlanım noktası, 12 haftada başlangıç ​​değerine göre vücut ağırlığındaki değişiklikti. Önemli ikincil sonlanım noktası, anoreksiya kaşeksi için terapötik işlevin bir değerlendirmesi olan anoreksiya kaşeksi Alt Ölçeği (FAACT-ACS) skorunda başlangıç ​​değerine göre değişiklikti. Diğer ikincil sonlanım noktaları arasında kanserle ilişkili kaşeksi semptom günlüğü skorları, giyilebilir dijital sağlık cihazları kullanılarak ölçülen fiziksel aktivite ve yürüyüş sonlanım noktalarındaki başlangıç ​​değişiklikleri yer aldı. Minimum kullanım süresi gereksinimleri önceden belirtildi. Güvenlik değerlendirmesi, tedavi sırasındaki advers olay sayısını, laboratuvar test sonuçlarını, hayati bulguları ve elektrokardiyogramları içeriyordu. Keşifsel sonlanım noktaları, sistemik iskelet kası ile ilişkili lomber iskelet kası indeksindeki (iskelet kası alanı bölü boy karesi) başlangıç ​​değişikliklerini içeriyordu.

Toplam 187 hasta rastgele ponsegromab 100 mg (46 hasta), 200 mg (46 hasta), 400 mg (50 hasta) veya plasebo (45 hasta) almaya atandı. Yetmiş dördünde (%40) küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, 59'unda (%32) pankreas kanseri ve 54'ünde (%29) kolorektal kanser vardı.
100 mg, 200 mg ve 400 mg grupları ile plasebo arasındaki farklar sırasıyla 1,22 kg, 1,92 kg ve 2,81 kg idi

Şekil, ponsegromab ve plasebo gruplarında kanser kaşeksisi olan hastalar için birincil sonlanım noktasını (başlangıç ​​seviyesinden 12. haftaya kadar vücut ağırlığındaki değişim) göstermektedir. Ölüm ve tedavi kesintisi gibi diğer eşzamanlı olayların rekabet eden riski ayarlandıktan sonra, birincil sonlanım noktası, Bayesçi birleşik uzunlamasına analizin 12. hafta sonuçları kullanılarak tabakalı bir Emax modeliyle analiz edilmiştir (sol). Birincil sonlanım noktaları da benzer şekilde, gerçek tedavi için tahmini hedefler kullanılarak analiz edilmiş ve tüm eşzamanlı olaylardan sonraki gözlemler kesilmiştir (sağdaki şekil). Güven aralıkları (makalede belirtilmiştir)

400 mg ponsegromabın vücut ağırlığı üzerindeki etkisi, kanser tipi, serum GDF-15 düzeyi dörtte biri, platin bazlı kemoterapi maruziyeti, BMI ve başlangıç ​​sistemik inflamasyon dahil olmak üzere önceden belirlenmiş başlıca alt gruplarda tutarlıydı. Kilo değişimi, 12. haftada GDF-15 inhibisyonuyla tutarlıydı.

Temel alt grupların seçimi, tedavi stratejisinin tahmini hedefine dayalı rekabetçi ölüm riski dikkate alınarak gerçekleştirilen post-hoc Bayesçi ortak uzunlamasına analize dayanmaktadır. Güven aralıkları, çoklu ayarlamalar yapılmadan hipotez testi yerine kullanılmamalıdır. BMI vücut kitle indeksini, CRP C-reaktif proteini ve GDF-15 büyüme farklılaşma faktörü 15'i temsil eder.
Başlangıçta, ponsegromab 200 mg grubundaki hastaların daha yüksek bir oranı iştahlarında azalma bildirmedi; plasebo ile karşılaştırıldığında, ponsegromab 100 mg ve 400 mg gruplarındaki hastalar, 12. haftada iştahlarında başlangıç ​​seviyesine göre iyileşme bildirdiler ve FAACT-ACS puanlarında sırasıyla 4,12 ve 4,5077'lik bir artış görüldü. 200 mg grubu ile plasebo grubu arasında FAACT-ACS puanlarında anlamlı bir fark görülmedi.
Önceden belirlenmiş kullanım süresi gereksinimleri ve cihaz sorunları nedeniyle, sırasıyla 59 ve 68 hasta, başlangıç ​​seviyesine göre fiziksel aktivite ve yürüyüş son noktalarındaki değişiklikler hakkında veri sağladı. Bu hastalar arasında, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, 400 mg grubundaki hastaların 12. haftada genel aktivitelerinde artış görüldü ve günde 72 dakika hareketsiz olmayan fiziksel aktivite artışı sağlandı. Ayrıca, 400 mg grubunda 12. haftada lomber iskelet kası indeksinde de artış görüldü.
Ponsegromab grubunda advers olayların görülme sıklığı %70 iken, plasebo grubunda bu oran %80 idi ve eş zamanlı olarak sistemik kanser tedavisi alan hastaların %90'ında görüldü. Bulantı ve kusma görülme sıklığı ise ponsegromab grubunda daha düşüktü.